薬物代謝の個体差と個別化治療の基盤構築

药物代谢的个体差异为个体化治疗奠定基础

基本信息

批准号：
17015001
负责人：
鎌滝哲也
金额：
$ 25.47万
依托单位：
Takasaki University of Health and Welfare (2006-2007)Hokkaido University (2005)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

CYP2A6はテガフール、ファドロゾールおよびレトロゾールなどの抗がん薬の代謝に関与する.またこれまでにCYP2A6には遺伝子多型が存在することが知られている.しかしながら,これまでに報告されている遺伝子多型だけでは,日本人のpoor metabolizer(PM)を十分に説明することができない.そこで,日本人49名および欧米人28名のCYP2A6遺伝子の5'-上流領域,全エクソン,エクソンーイントロン接合部位およびイントロン領域の塩基配列をダイレクトシークエンス法により解析した.その結果,CYP2A6遺伝子(約9kb)内に45この遺伝子多型を見出1した.そのうちアミノ酸置換(K194EおよびR203S)を伴う遺伝子多型(CYP2A6^*15およびCYP2A6^*16)についての検討を行なった.CYP2A6.15のクマリン7一水酸化酵素反応におけるVmax値は野生型の約65%であった.CYP2A6.16におけるKm値は野生型の約2倍であった.このことから,Arg203はCYP2A6の基質認識に重要であることが示唆された.しかしながら,分子モデリングの検討では,Arg203は活性部位の外側に存在していた.さらに詳細な検討により,Arg203Serが活性部位内に存在するPhe209の位置が変化させることを明らかにした.Phe209の位置の変化により,クマリンの認識が低下したため,クマリン7一水酸化酵素活性が低下したものと考えられる.以上の結果から,新規遺伝子多型であるCYP2A6^*15およびCYP2A6^*16はCYP2A6酵素活性を低下させ,薬物体内動態の個人差の原因となりうることが明らかとなった.

CYP2A6参与了Tegafur，Fadrozole和Letrozole等抗癌药物的代谢。迄今为止，众所周知，CYP2A6具有遗传多态性。但是，仅先前报道的遗传多态性就导致了贫穷的日本人。代谢剂（PM）无法完全解释。因此，通过直接测序分析了49位日本人和28个西方人的CYP2A6基因的5'上游区域，所有外显子，外显子 - 内部连接位点和内含子区域的核苷酸序列。结果，在CYP2A6基因（约9 kb）中发现了其中45种这些多态性。其中，我们研究了多态性（CYP2A6^*15和CYP2A6^*16），并伴有氨基酸取代（K194E和R203S）。 Coumarin 7中CYP2A6.15的单羟化酶反应的VMAX值约为野生型的65％。 CYP2A6.16中的km值。大约是野生型的两倍。这表明ARG203对于CYP2A6的底物识别很重要。但是，分子建模研究表明，ARG203位于活性位点之外。进一步的详细研究表明，arg203ser改变了活性位点中存在的PHE209的位置。人们认为，Phe209位置的变化引起了香豆素识别，这被认为减少了香豆素7单羟化酶活性。以上结果表明，新型多态性CYP2A6^*15和CYP2A6^*16降低了CYP2A66酶活性，并可能导致药物动力学的个体差异。

项目成果

期刊论文数量（21）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

CYP2A6 is a principal enzyme involved in hydroxylation of 1,7-dimethylxanthine, a main caffeine metabolite, in humans.

CYP2A6 是参与人体主要咖啡因代谢物 1,7-二甲基黄嘌呤羟基化的主要酶。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Drug Metab.Dispos. 33(9)
影响因子：
0
作者：
Kimura;M;et al.
通讯作者：
et al.

Dose dependent on inhibitory effects of dietary 8-methoxypsoralen on NNK-induced lung tumorigenesis in female A/J mice.

剂量依赖于膳食 8-甲氧基补骨脂素对雌性 A/J 小鼠 NNK 诱导的肺部肿瘤发生的抑制作用。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Cancer Lett. (in press)
影响因子：
0
作者：
Takeuchi;H;et al.
通讯作者：
et al.

Species differences in hydrolase activities toward OT-7100 responsible for different bioavailability in rats, dogs, monkeys and humans.

OT-7100 水解酶活性的物种差异导致大鼠、狗、猴子和人类的生物利用度不同。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Xenobiotica 36(4)
影响因子：
0
作者：
Kuribayashi S;et al.
通讯作者：
et al.

CYP2C76-mediated species difference in drug metabolism : A comparison of pitavastatin metabolism between monkeys and humans.

CYP2C76介导的药物代谢物种差异：猴子和人类之间匹伐他汀代谢的比较。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Xenobiotica 37(1)
影响因子：
0
作者：
Uno Y;et al.
通讯作者：
et al.

In vivo evaluation of coumarin and nicotine as probe drugs to predict the metabolic capacity of CYP2A6 due to genetic polymorphism in Thais.

DOI：
10.2133/dmpk.21.475
发表时间：
2006
期刊：
Drug metabolism and pharmacokinetics
影响因子：
2.1
作者：
S. Peamkrasatam;K. Sriwatanakul;K. Kiyotani;M. Fujieda;H. Yamazaki;T. Kamataki;K. Yoovathaworn
通讯作者：
S. Peamkrasatam;K. Sriwatanakul;K. Kiyotani;M. Fujieda;H. Yamazaki;T. Kamataki;K. Yoovathaworn