チトクロームＰ４５０遺伝子多型による薬物動態個人差予測モデルの構築

基于细胞色素P450基因多态性预测药代动力学个体差异模型的构建

• 批准号: 19J10744
• 负责人: 公文代 將希
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J10744/
• 关键词: CYP発現系; 遺伝子多型; チトクロームP450

医薬品による治療効果や副作用発現に個人差を及ぼす一因として薬物代謝酵素チトクロームP450(CYP)の遺伝的背景が近年注目されている。本研究では、ヒトにおける薬物動態をより正確に反映するため、哺乳動物細胞株への発現ベクターの導入条件、活性型CYPの形成に必須である補因子（鉄イオン及び5-アミノレブリン酸）の添加条件と、CYP活性に必須となる電子伝達系補酵素（チトクロームP450オキシドレダクターゼ及びシトクロムb5）の共発現条件を検討し、高活性CYP発現系を構築した。本発現系は従来法と比較して6～11倍の酵素活性を示し、ヒト肝ミクロソームタンパク質と同程度の発現量及び酵素活性を実現できたため、ヒトにおけるCYPの特性を評価するツールとしての応用が期待される。本研究においてはさらに、遺伝子多型に由来するCYP2C9及びCYP3A4バリアント酵素の網羅的解析を行い、いずれの遺伝子多型が酵素活性に影響を及ぼすかを明らかにし、、in vitro試験により得られた酵素反応速度論的パラメータの情報を利用して、その臨床応用を指向したCYP3A4及びCYP2C9遺伝子型に基づく酵素活性予測パネルを構築した。今後は、それらのパネルの有用性の検証や患者個々の遺伝子多型情報をいかにして臨床応用するかなど様々な課題が残っている。本研究成果は、患者個々の薬物動態、薬効あるいは副作用発現の遺伝的個人差を考慮した医薬品の選択や投与設計を行う未来型医療の実現のための一助となることが期待される。

药物代谢酶细胞色素P450（CYP）的遗传背景最近引起了人们的注意，这是影响药物作用和副作用的个体差异的因素。在这项研究中，为了更准确地反映人类的药代动力学，我们研究了将表达载体引入哺乳动物细胞系的条件，添加辅助因子的条件（铁离子和5-氨基苯甲酸），这些条件对于积极的CYP和Electron-coys copryse PR（CY）（CY）的条件（CY）（CY）（CY）（CY）（CY）（CY）（cy）（CY）（CY）（cy）（cy）。细胞色素B5），这对于CYP活性至关重要，并构建了高度活跃的CYP表达系统。该表达系统的酶活性比常规方法高出6至11倍，并且达到了与人肝微粒体蛋白相似的表达水平和酶活性，因此预计将用作评估CYP在人类中特性的工具。在这项研究中，对CYP2C9和CYP3A4变异酶进行了全面分析，进行了遗传多态性得出的酶，以澄清哪种基因多态性会影响酶活性，并使用有关综合综合基于enzyme dionticty the Intiction the Intiction diontion the Intiction the Intiction the cipp3a和CIPT3的酶动力学参数的信息，我们使用了酶的动力学参数。临床应用。将来，仍然存在各种问题，例如验证这些面板的实用性以及如何在临床上应用有关患者个体遗传多态性的信息。这一研究发现有望帮助实现未来的医疗服务，其中药物选择和管理设计考虑了药代动力学，功效或个别患者副作用的遗传个体差异。

项目成果

Functional Assessment of 12 Rare Allelic CYP2C9 Variants Identified in a Population of 4773 Japanese Individuals.

• DOI: 10.3390/jpm11020094
• 发表时间: 2021-02-02
• 期刊: Journal of personalized medicine
• 作者: Kumondai M;Ito A;Gutiérrez Rico EM;Hishinuma E;Ueda A;Saito S;Nakayoshi T;Oda A;Tadaka S;Kinoshita K;Maekawa M;Mano N;Hirasawa N;Hiratsuka M
• 通讯作者: Hiratsuka M

日本人4776人の全ゲノム解析により同定された18種のCYP3A4遺伝子多型に由来するバリアント酵素の機能変化解析

通过对4776名日本人进行全基因组分析，对来自18种CYP3A4基因多态性的变异酶的功能变化进行分析

• 发表时间: 2020
• 作者: 公文代將希;グチエレスエベリン;菱沼英史;齋藤さかえ;田高周;木下賢吾;前川正充;三枝大輔;仲吉朝希;小田彰史;平塚真弘
• 通讯作者: 平塚真弘

シトクロムP450遺伝子多型による薬物動態個人差解析プラットフォームの構築

基于细胞色素P450基因多态性的药代动力学个体差异分析平台的构建

• 发表时间: 2020
• 作者: 公文代將希;平澤典保;平塚真弘
• 通讯作者: 平塚真弘

CYPバリアント酵素における高感度活性変化解析系の構築

CYP变异酶活性变化高灵敏分析系统的构建

• 发表时间: 2020
• 作者: 公文代將希;菱沼英史;グチエレスエベリン;伊藤暁生;中西悠悦;三枝大輔;平澤典保;平塚真弘
• 通讯作者: 平塚真弘

哺乳動物細胞株による高活性CYP発現系の構築

利用哺乳动物细胞系构建高活性CYP表达系统

• 发表时间: 2020
• 作者: 公文代將希;菱沼英史;グチエレスエベリン;伊藤暁生;中西悠悦;三枝大輔;平澤典保;平塚真弘
• 通讯作者: 平塚真弘