インスリン分泌促進薬投与におけるチトクロームp450遺伝多型の臨床的意義の解明

阐明细胞色素 p450 基因多态性在胰岛素促分泌剂给药中的临床意义

• 批准号: 16790104
• 负责人: 内田 信也
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: University of Shizuoka (2005)Hamamatsu University School of Medicine (2004)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790104/
• 关键词: 遺伝子多型; チトクロームP450; 薬物動態; 経口インスリン分泌促進薬; 2型糖尿病; 臨床効果

【目的】本研究では薬物代謝酵素CYP2C9の遺伝子多型が経口インスリン分泌促進薬の体内動態と臨床効果・副作用に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。さらに高脂血症治療薬のfluvastatinは経口インスリン分泌促進薬と併用頻度が高い。FluvastatinはCYP2C9の阻害作用を有することから、nateglinideの薬物動態に及ぼすfluvastatin併用の影響を検討した。【方法】(1)健常成人にfluvastatinをクロスオーバー法で投与後のnateglinide体内動態を検討した。(2)浜松医科大学受診中で経口インスリン分泌促進薬tolbutamideとnateglinide投与中の患者より採血を行い血漿中濃度およびCYP2C9遺伝子型を測定した。さらにベイジアン法を用いて薬物動態学的パラメータを算出した。なお本研究プロトコールは浜松医科大学倫理委員会の承認を受けた。【結果】(1)Fluvastatinの併用によりnateglinideのAUCは18%有意に上昇した。CYP2C9の遺伝子型間でAUCの変化率に差異は認められなかった。(2)ベイジアン法により算出したtolbutamideの全身クリアランスは*1/*1群および*1/*3群でそれぞれ0.990±0.279および0.442±0.168L/kg/hr(Mean±SD)と*1/*3群で55%有意に低値を示した。同様にnateglinideでは*1/*1群および*1/*3患者でそれぞれ0.233±0.197および0.100L/kg/hrと*1/*3患者で57%有意に低値を示した。【考察】CYP2C9*3を有する患者では経口インスリン分泌促進薬のクリアランスが低下していることが示唆された。またfluvastatinの併用もnateglinideの血漿中濃度を上昇させると考えられた。

[目的]这项研究旨在阐明药物代谢酶CYP2C9对口服胰岛素促分泌物的内部动力学以及临床作用和副作用的影响。此外，Fluvastatin是一种用于治疗高脂血症的药物，经常与口服胰岛素促分泌物结合使用。由于Fluvastatin具有CYP2C9的抑制作用，因此研究了Fluvastatin组合对Nateglinide药代动力学的影响。 [方法]（1）研究了使用跨界方法在健康成年人中给予氟伐他汀后Nateglinide的间质内动力学。 （2）在访问Hamamatsu医科大学期间，接受口服胰岛素促甲丁酰胺和Nateglinide的患者吸取了血液，以测量血浆浓度和CYP2C9基因型。另外，使用贝叶斯方法计算药代动力学参数。该研究方案得到了哈马马缪医学大学伦理委员会的批准。 [结果]（1）Fluvastatin的组合增加了Nateglinide的AUC AUC 18％。 CYP2C9基因型之间的AUC变化速率没有差异。 （2）在 *1/ *1和 *1/ *3组中，通过贝叶斯方法计算得出的TOLBUTAMIDE的总体清除率明显降低，在 *1/ *3组中，0.990±0.279和0.442±0.279和0.442±0.168l/kg/kg/hr（平均值±SD）和 *1/ *3组。类似地，在Nateginide中， *1/ *1组和 *1/ *3患者的值显着降低了0.233±0.197和0.100 L/kg/hr，在 *1/ *3患者中的值分别为57％。 [讨论]有人提出CYP2C9*3患者的口服胰岛素秘密清除率降低了。还认为氟伐他汀的组合会增加Nateglinide的血浆浓度。