インスリン分泌促進薬投与におけるチトクロームp450遺伝多型の臨床的意義の解明

阐明细胞色素 p450 基因多态性在胰岛素促分泌剂给药中的临床意义

• 批准号: 16790104
• 负责人: 内田 信也
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: University of Shizuoka (2005)Hamamatsu University School of Medicine (2004)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790104/
• 关键词: 遺伝子多型; チトクロームP450; 薬物動態; 経口インスリン分泌促進薬; 2型糖尿病; 臨床効果

【目的】本研究では薬物代謝酵素CYP2C9の遺伝子多型が経口インスリン分泌促進薬の体内動態と臨床効果・副作用に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。さらに高脂血症治療薬のfluvastatinは経口インスリン分泌促進薬と併用頻度が高い。FluvastatinはCYP2C9の阻害作用を有することから、nateglinideの薬物動態に及ぼすfluvastatin併用の影響を検討した。【方法】(1)健常成人にfluvastatinをクロスオーバー法で投与後のnateglinide体内動態を検討した。(2)浜松医科大学受診中で経口インスリン分泌促進薬tolbutamideとnateglinide投与中の患者より採血を行い血漿中濃度およびCYP2C9遺伝子型を測定した。さらにベイジアン法を用いて薬物動態学的パラメータを算出した。なお本研究プロトコールは浜松医科大学倫理委員会の承認を受けた。【結果】(1)Fluvastatinの併用によりnateglinideのAUCは18%有意に上昇した。CYP2C9の遺伝子型間でAUCの変化率に差異は認められなかった。(2)ベイジアン法により算出したtolbutamideの全身クリアランスは*1/*1群および*1/*3群でそれぞれ0.990±0.279および0.442±0.168L/kg/hr(Mean±SD)と*1/*3群で55%有意に低値を示した。同様にnateglinideでは*1/*1群および*1/*3患者でそれぞれ0.233±0.197および0.100L/kg/hrと*1/*3患者で57%有意に低値を示した。【考察】CYP2C9*3を有する患者では経口インスリン分泌促進薬のクリアランスが低下していることが示唆された。またfluvastatinの併用もnateglinideの血漿中濃度を上昇させると考えられた。

[目的]本研究旨在阐明药物代谢酶CYP2C9基因多态性对口服胰岛素促泌剂药代动力学、临床疗效及副作用的影响。此外，治疗高脂血症的药物氟伐他汀经常与口服胰岛素促分泌剂联合使用。由于氟伐他汀具有 CYP2C9 抑制作用，我们研究了与氟伐他汀合用对那格列奈药代动力学的影响。 [方法] (1)采用交叉法考察健康成人服用氟伐他汀后那格列奈的药代动力学。 (2)从滨松大学医学院接受口服胰岛素促泌剂甲苯磺丁脲和那格列奈的患者中采集血液，并测量血浆浓度和CYP2C9基因型。此外，使用贝叶斯方法计算药代动力学参数。本研究方案得到滨松大学医学院伦理委员会的批准。 [结果]（1）氟伐他汀合用使那格列奈的AUC显着增加18%。 CYP2C9 基因型之间的 AUC 变化率没有观察到差异。 (2)*1/*1组和*1/*3组中，贝叶斯法计算的甲苯磺丁脲全身清除率分别为0.990±0.279和0.442±0.168L/kg/hr(Mean±SD)。 3 组的值显着降低了 55%。同样，那格列奈在*1/*1组和*1/*3患者中分别显示出显着较低的值，分别为0.233±0.197和0.100L/kg/hr，在*1/*3患者中为57%。 [讨论] CYP2C9*3患者口服胰岛素促泌剂的清除率降低。同时使用氟伐他汀也被认为会增加那格列奈的血浆浓度。