パーキンソン病の原因解明:脳内におけるMPTP及びその類似化合物の代謝を司る酵素系の同定及びcDNAクローニング

阐明帕金森病的病因：大脑中控制 MPTP 及其类似化合物代谢的酶系统的鉴定和 cDNA 克隆

基本信息

批准号：
05251202
负责人：
鎌滝哲也
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-05251202/
关键词：
パーキンソン病 FMO MPTP TIQ cDNAクローニング

项目摘要

申請者らは、ラット肝臓より単離したフラビン含有モノオキシゲナーゼ(FMO1A1)を酵母でさせることに成功しており、発現させたFMO1A1を用いてパーキンソン病を誘発すると考えられている内因性及び外因性化合物の代謝を検討した。外因性化合物であるMPTP及び内因性化合物であるTIQ、N-methyl-TIQ、1-methyl-TIQ、1-benzyl-TIQは、共にFMO1A1により代謝されることがわかった。FMO1A1は、N位を酸化することが知られている。したがって、FMO1A1がこれらの物質を代謝し、これらの化合物がモノアミンオキシダーゼBによって毒性を示す化合物に変換することを阻害していると考えられ、解毒化への過程をFMO1A1が触媒していると考えられる。特に内因性化合物のTIQとN-methyl-TIQは、そのKm値が2.0と32.0μMと非常に低いことより脳内で代謝をうけやすいと思われる。次に、すでに申請者らが脳内にFMOの存在を確認しており、実際に脳内に存在しているFMOが肝型FMOと同じものか否かを調べるためにラット脳のcDNAラブラリーを作成し、脳内に存在するFMO cDNAのクローニングを行った。現在のところ約300万個のスクリーニングを行ったが全くFMOと考えられるクローンの単離に成功していない。今後は、さらに詳細に検討していく予定である。

申请人已成功诱导从酵母中大鼠肝脏中分离的含黄素单加氧酶（FMO1A1），并使用表达的FMO1A1来研究内源性和外源性化合物的代谢，被认为是诱导帕金森氏病的人。发现外源化合物MPTP和内源性化合物TIQ，N-甲基-TIQ，1-甲基-TIQ和1-苯唑-TIQ均通过FMO1A1代谢。已知FMO1A1可以氧化N位置。因此，据信FMO1A1代谢这些物质，并抑制这些化合物通过单胺氧化酶B将其转化为有毒化合物，而FMO1A1则催化了排毒过程。特别是，内源性化合物TIQ和N-甲基-TIQ被认为更可能在大脑中发生代谢，因为它们的KM值在2.0和32.0μm时非常低。接下来，申请人已经确认了大脑中FMO的存在，并确定实际上存在于大脑中的FMO是否与肝脏型FMO相同，创建了大鼠脑的cDNA劳动，并克隆了大脑中存在的FMO cDNA。目前，已经进行了大约300万张筛选，但没有成功隔离被认为是FMO的克隆。我们计划将来更详细地考虑这一点。