体脂肪量の蓄積低下トランスジェニックマウスを用いた新しい肥満治療戦略

使用减少体内脂肪积累的转基因小鼠的新肥胖治疗策略

• 批准号: 16046216
• 负责人: 土田 邦博
• 金额: $ 2.94万
• 依托单位: Fujita Health University (2005)The University of Tokushima (2004)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16046216/
• 关键词: マイオスタチン; フォリスタチン; アクチビン; 脂肪細胞分化; 皮下脂肪; 内臓脂肪; 脂肪酸代謝; 肝再生; FLRG; ALK7; インスリン分泌

脂肪細胞と骨格筋細胞は生体内で相互に連携しながら、生理的作用を行なっている。マイオスタチンは生体内で、骨格筋と共に脂肪細胞の増殖・分化を制御しており、マイオスタチンを阻害することで、体脂肪を減らし、骨格筋量を増やせる可能性が高い。フォリスタチン(FS)とフォリスタチン様分子FLRGは、マイオスタチンの強力な阻害タンパク質として働く。フォリスタチンは、内分泌ホルモン・細胞増殖因子であるアクチビンの強力な阻害分子として従来解析されてきたホルモンである。FSに由来する分子で、アクチビンに作用を示さないマイオスタチン阻害分子を開発した.その分子群を過剰発現させたトランスジェニックマウスを作製し解析を行なった。野生型に比較して骨格筋量の増大が見られた。脂肪組織の解析では、皮下脂肪、内臓脂肪(精巣周囲、腎周囲など)の脂肪量が著しく低下し、脂肪細胞の大きさ自体も小さくなっていた。Tg マウスで変動する分子の解析のために、DNAアレイ解析を行なった。興味深いことに、Tgマウスにおいて、脂肪酸代謝・合成に重要な酵素群(acetylCoA carboxylase (ACC), stearoyl-CoA desaturase 1 (SCD1), long chain fatty acid elongase)の著明な減少が確認された。ACCとSCD1は共に、肥満やII型糖尿病の分子標的になる酵素である。つまり、我々の解析結果は、マイオスタチンを分子標的とすることで、肥満・II型糖尿病の治療の標的であるACCやSCD1をも低下させ得ることを示している。また、動物モデルで肝切除後や門脈結紮術後の肝再生機序を分子レべルで解析した。その結果、アクチビンとその受容体の時間的な変動が肝再生に重要であることを示し、数編の論文発表を行なった。

脂肪细胞和骨骼肌细胞在体内相互配合执行生理功能。肌生长抑制素控制体内脂肪细胞和骨骼肌的增殖和分化，抑制肌生长抑制素可能会减少体内脂肪并增加骨骼肌质量。卵泡抑素 (FS) 和卵泡抑素样分子 FLRG 是肌肉生长抑制素的有效抑制剂。卵泡抑素是一种激素，之前已被分析为激活素（一种内分泌激素和细胞生长因子）的强抑制剂。我们开发了源自​​ FS 的肌肉生长抑制素抑制分子，对激活素没有影响。我们创建了过度表达这些分子的转基因小鼠并对其进行了分析。与野生型相比，观察到骨骼肌质量增加。脂肪组织分析显示，皮下脂肪和内脏脂肪（睾丸周围、肾周等）的数量明显减少，脂肪细胞本身的大小也减少。进行 DNA 阵列分析以分析 Tg 小鼠中变化的分子。有趣的是，在 Tg 小鼠中观察到对脂肪酸代谢和合成重要的酶（乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC)、硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 1 (SCD1)、长链脂肪酸延长酶）显着减少。 ACC 和 SCD1 都是肥胖和 II 型糖尿病的分子靶标酶。换句话说，我们的分析结果表明，通过将肌生长抑制素作为分子靶点，可以减少ACC和SCD1，而ACC和SCD1是肥胖和II型糖尿病的治疗靶点。我们还在分子水平上分析了动物模型中肝切除和门静脉结扎后的肝脏再生机制。结果，我们证明了激活素及其受体的时间波动对于肝再生很重要，并发表了几篇论文。

项目成果

Possible endocrine control by follistatin 315 during liver regeneration based on changes of activin receptor after partial hepatectomy in rat.

根据大鼠部分肝切除术后激活素受体的变化，卵泡抑素 315 在肝再生过程中可能对内分泌进行控制。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Hepato-Gastroenterology (印刷中)
• 作者: Takahashi T;et al.;K.Tsuchida et al.
• 通讯作者: K.Tsuchida et al.

筋カをupさせ、体脂肪を減らすバイオ分子シーズ

生物分子种子可增加肌肉力量并减少体内脂肪

• 发表时间: 2005
• 期刊: Bioテクノロジージャーナル 5
• 作者: 北川泰雄;小堀雅登;鳥山和宏;鳥居修平;Y.Bao et al.;Senokuchi T et al.;土田邦博
• 通讯作者: 土田邦博

臨床分子内分泌学3 BMP受容体関連遺伝子改変動物

临床分子内分泌学3 BMP受体相关转基因动物

• 发表时间: 2005
• 作者: K.Yamada et al.;R.Maehr et al.;M.Kuroyanagi et al.;I.Hara-Nishimura et al.;K.Tsuchida;H.Miyamoto et al.;K.Tsuchida et al.;土田邦博他1名
• 通讯作者: 土田邦博他1名

Effects of preactivation by portal vein ligation on liver regeneration following massive hepatectomy in rats.

门静脉结扎预激活对大鼠大面积肝切除术后肝再生的影响。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Hepatogastroenterology 54(76):
• 作者: Ogasawara T,;Morine Y
• 通讯作者: Morine Y

Synergistic activity of activin A and basic fibroblast growth factor on Tyrosine hydroxylase expression through ERK1/ERK2 MAPK signaling.

激活素 A 和碱性成纤维细胞生长因子通过 ERK1/ERK2 MAPK 信号传导对酪氨酸羟化酶表达的协同活性。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J.Endocrinology (印刷中)
• 作者: Takahashi T;et al.;K.Takamura et al.;Y.L.Bao et al.
• 通讯作者: Y.L.Bao et al.