マイオスタチン抑制による強力な脂肪細胞の肥大化防止作用とメタボリック症候群の治療

通过抑制肌肉生长抑制素，有效预防脂肪细胞肥大并治疗代谢综合征

• 批准号: 18052019
• 负责人: 土田 邦博
• 金额: $ 3.2万
• 依托单位: Fujita Health University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18052019/
• 关键词: マイオスタチン; 脂肪分化; 骨格筋内脂肪蓄積; メタボリック症候群; 脂肪酸代謝; ミトコンドリア; 骨格筋分化; 電子顕微鏡

脂肪細胞の起源や、体脂肪量・脂肪細胞の大きさとサイズの調節機構を正しく理解し、その制御方法を明らかにする事は肥満・糖尿病の病態を解明し治療戦略を考える際に重要である。マイオスタチンの遺伝子破壊マウスでは劇的に骨格筋量が増大し、逆に体脂肪量は減少する。人為的に仲介することで、体脂肪を減らし筋肉を増やせる可能性がある。いくつかのマイオスタチン阻害分子を開発し、過剰発現させたトランスジェニック(Tg)マウスを作製し解析を行なった。Tgマウスの皮下脂肪(鼠径部)と内臓脂肪(精巣周囲、腎周囲)は、重量にして対照の30〜60%程度に低下し、脂肪細胞が肥大化しない事が確認された。興味深い事に、Tgマウスの白色脂肪においてミトコンドリアの数が増大していることが電顕観察から明らかとなった。また、脂肪酸合成酵素群(long chain fatty acid elongase, acetylCoA carboxylase (ACC), stearoyl-CoA desaturase 1(SCD1))の減少が確認された。逆に脂肪酸代謝に関わるCPT-1は顕著に上昇が見られた。これらの結果から、エネルギー代謝の亢進が示唆された。なお、レプチンは低下していたがアデイポネクチンはmRNAレベルでは変動が見られなかった。高脂肪食負荷においては、脂肪量の増加は対照より少なく逆に筋量の増加が見られた。耐糖能は向上していた。脂肪組織へのマクロファージの浸潤は抑制傾向にあった。高脂肪食負荷においても脂肪肝は観察されなかった。肥満で見られる筋肉内の脂肪蓄積の分子メカニズムの解明を行なった。骨格筋内に血小板由来増殖因子受容体α(PDGFRα)陽性細胞が筋間質に存在し、試験管内で培養すると脂肪分化能が旺盛である事がわかった。骨格筋内で脂肪分化能を有するのはこの細胞種のみであった。PDGFRα陽性細胞は、Vimentin陽性であり間葉系幹細胞と考えられる。肥満病態において骨格筋内に沈着する脂肪細胞の起源細胞である可能性が強く示唆された。

正确理解脂肪细胞的起源，体内脂肪质量的机制，脂肪细胞的大小和大小的机制，并在阐明肥胖和糖尿病的病理学以及考虑治疗策略时澄清如何控制它们。肌生抑素基因破坏小鼠大大增加了骨骼肌质量，相反会减少体内脂肪质量。通过人为地介导，它可以减少体内脂肪并增加肌肉。开发了几种肌生抑素抑制剂分子，并制备过表达的转基因（TG）小鼠并分析。 TG小鼠的皮下脂肪（腹股沟）和内脏脂肪（周期为肾上腺周围，肾上腺周围）的体重减少到对照的约30-60％，并证实脂肪细胞没有生长。有趣的是，电子显微镜观察结果表明，TG小鼠的白脂中线粒体的数量增加。此外，确认了脂肪酸合酶（长链脂肪酸延伸酶，乙酰乳酸羧化酶（ACC），stearoyl-COA去饱和酶1（SCD1））的降低。相反，与脂肪酸代谢有关的CPT-1显着增加。这些结果表明能量代谢有所增加。尽管瘦素被降低，但在mRNA水平上，肾上腺胶质素没有波动。在高脂饮食负荷下，脂肪质量的增加小于对照组的增加，并且观察到肌肉质量的增加。葡萄糖耐受性得到了提高。巨噬细胞入侵脂肪组织倾向于抑制。即使在高脂肪饮食负荷下，也没有观察到脂肪肝。我们阐明了肥胖症中观察到的肌内脂肪积累的分子机制。血小板衍生的生长因子受体α（PDGFRα）阳性细胞存在于骨骼肌中的肌肉基质中，并且在体外培养时，发现它们具有强大的脂肪分化潜力。这种细胞类型是唯一具有区分骨骼肌脂肪的能力的细胞类型。 PDGFRα阳性细胞是波形蛋白阳性的，被认为是间充质干细胞。强烈建议它是沉积在肥胖病理学中骨骼肌内的脂肪细胞起源细胞。

项目成果

Recent advances of skeletal muscle differentiation

骨骼肌分化的最新进展

• 发表时间: 2008
• 期刊: Research Signpost 37/661(2)
• 作者: Miyagoe-Suzuki Y;Uezumi A;Takeda S
• 通讯作者: Takeda S

Involvement of p38 MAP kinase and Smad3 in TGF-beta-mediated mast cell functions

p38 MAP 激酶和 Smad3 参与 TGF-β 介导的肥大细胞功能

• 发表时间: 2006
• 期刊: Cell.Signal. 18
• 作者: M.Funaba;T.Ikeda;M.Murakami;K.Ogawa;Y.Nishino;K.Tsuchida;H.Sugino;M.Abe
• 通讯作者: M.Abe

Transcriptional regulation of mouse mast cell protease-7 by TGF-beta

TGF-β对小鼠肥大细胞蛋白酶7的转录调控

• 发表时间: 2006
• 期刊: Biochemi.Biophys.Acta 1759(3-4)
• 作者: M.Funaba;T.Ikeda;M.Murakami;K.Ogawa;Y Nishino;K.Tsuchida;H.Sugino;M.Abe
• 通讯作者: M.Abe

Characterization of follistatin-related gene as a negative regulatory factor for activin family members during mouse heart development.

• DOI: 10.2152/jmi.54.276
• 发表时间: 2007-08
• 期刊: The journal of medical investigation : JMI
• 作者: Yuka Takehara-Kasamatsu;K. Tsuchida;M. Nakatani;T. Murakami;A. Kurisaki;O. Hashimoto;H. Ohuchi;Hitomi Kurose;Kazuhiro J. Mori;S. Kagami;S. Noji;H. Sugino

Encyclopedia of Cancer

• DOI: 10.1007/978-3-540-47648-1
• 发表时间: 2009
• 作者: M. Schwab