セマフォリン・ネトリン伝達系とトラフィック機構の解析

semaphorin-netrin传输系统及流量机制分析

• 批准号: 16044238
• 负责人: 五嶋 良郎
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16044238/
• 关键词: メンブレントラフィック; ガイダンス分子; ネトリン; セマフォリン; 線虫; UNC-51; オートファジー相同分子; 軸索ガイダンス; オートファジー; 成長円錐; CRMP2; 局所蛋白合成; 軸索輸送; メンブレントラフィック; ガイダンス分子; ネトリン; セマフォリン; 線虫; UNC-51; オートファジー相同分子; 軸索ガイダンス; オートファジー; 成長円錐; CRMP2; 局所蛋白合成; 軸索輸送

研究目的 神経ガイダンス分子による神経回路形成過程と軸索内輸送との機能的連関とその分子機構を明らかとする。本研究は,期間内に,セマフォリン3A(Sema3A)およびネトリン刺激によって誘発される軸索内輸送、ならびにこれらのリガンド自体の輸送動態を明らかにし,神経軸索分子の細胞内情報伝達のしくみ,シグナルの伝播の様相をメンブレントラフィックの観点から時間的・空間的に明らかとする.我々は神経軸索分子Sema3Aが順行性・逆行性の神経軸索内輸送を惹起することを世界に先駆けて報告した.さらに成長円錐部における局所のSema3A刺激が,その受容体であるニューロピリン-1(NRP-1)とその情報媒介分子の一つFynチロシンキナーゼにより細胞体へと伝播することを示唆する知見を得ている.さらに同輸送の選択性を検討した結果,別のタイプIIIセマフォリンSema3Fの受容体であるニューロピリン-2の輸送は無変化であった.さらにSema3Aが大脳皮質および海馬神経においてシナプスの成熟過程を促進する事実を見出した.またオートファジーに関連するイーストApg1pホモログである線虫UNC-51およびUNC-51と相互作用して働くUNC-14について,その遺伝学的解析,イーストツーハイブリッド法およびRNAi法によるスクリーニングを行った.その結果,unc-51およびunc-14の両変異体において,軸索ガイド分子ネトリンの受容体UNC-5が細胞体部に蓄積する等いずれも同様な異常を示すことを見いだした.

研究目标是阐明神经回路形成过程与神经引导分子及其分子机制之间的功能联系。这项研究揭示了Semaphorin 3a（SEMA3A）和Netrin刺激引起的X轴内转运，以及这些配体本身的转运动力学，并揭示了细胞内信号传导和信号传递的机制。我们首先在世界上报道说，神经轴突分子SEMA3A触发了顺行和逆行内部运输。此外，我们获得的发现表明，生长锥中的局部SEMA3A刺激通过其受体Neuropilin-1（NRP-1）及其信息介导的分子Fyn酪氨酸激酶传递到细胞体。此外，我们研究了结果的运输的选择性，发现Neuropyrin-2是另一种III型Semapaphorin SemA3F的受体，没有变化。此外，我们发现SEMA3A促进了大脑皮层和海马神经中突触成熟的过程。此外，使用遗传分析，酵母两杂交和RNAi方法筛选了与与自噬相关的酵母APG1P同源物相互作用的UNC-14。结果，我们发现在UNC-51和UNC-14突变体中，轴突引导的分子净蛋白的受体UNC-5（积聚在细胞体中）都表现出相似的异常。