The analysis for the circuits of L-DOPA-containing neurons in the central nervous system

中枢神经系统中含左旋多巴的神经元回路分析

基本信息

批准号：
21H02673
负责人：
五嶋良郎
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Yokohama City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02673/
关键词：
L-DOPA シナプス小胞 GPR143 D2受容体トランスポーター L-ドーパドパミン神経回路

项目摘要

当該年度において以下の成果を得た。１）GPR143遺伝子欠損（GPR143-KO）マウスにおいて、D2R作動薬クインピロール(QNP)のマウス自発運動量の抑制効果は減弱する一方、D1R作動薬のSKF81297の運動量亢進作用には変化が認められなかった。QNPは、線条体において、D2R下流シグナルpS9-GSK3β、p-DARPP32レベルの上昇を引き起こした。この効果は、GPR143-KOマウス線条体において減弱した。GPR143-KOマウスにおけるQNP効果の減弱は、GPR143を背側線条体に発現することにより、レスキューされた。２）背側線条体において、GPR143とD2Rが相互作用していることをin situ PLA法により確認した。HEK293細胞における再構成実験系において、GPR143とD2Rとの相互作用領域が、GPR143の第５膜貫通領域にあることを明らかにした。DOPAは、GPR143とD2Rとの相互作用を亢進した。D2R単独とGPR143とD2Rとを共発現する発現細胞において、QNPのcAMP産生抑制効果を比較したところ、GPR143とD2Rとを共発現する細胞において、D2R単独発現細胞に比べ、より強い抑制効果が認められた。３）この領域を含むペプチドTM5の脳室内投与は、QNP効果を減弱し、同効果は、GPR143-KOマウスにおいては認められなかった。４）DAには無作用、DOPAの遊離のみを選択的に抑制するDOPA合成酵素チロシン水酸化酵素(TH)の阻害剤α-methyl-p-tyrosine (α-MPT)、3mg/kg投与は、QNP作用を減弱した。一方、DOPA メチルエステル1 mg/kg投与は、DOPA遊離を増大し、QNP作用を増強した。これらの作用はいずれも、GPR143-KOマウスにおいては、認められなかった。

本财年取得了以下成果。 1）在GPR143基因缺陷（GPR143-KO）小鼠中，D2R激动剂喹吡罗（QNP）对小鼠运动活性的抑制作用减弱，而D1R激动剂SKF81297的运动活性增强作用没有观察到变化。。 QNP 导致纹状体中 D2R 下游信号 pS9-GSK3β 和 p-DARPP32 水平增加。这种效应在 GPR143-KO 小鼠的纹状体中减弱。通过在背侧纹状体中表达 GPR143，可以挽救 GPR143-KO 小鼠中 QNP 效应的减弱。 2）我们通过原位PLA证实GPR143和D2R在背侧纹状体中相互作用。在使用HEK293细胞的重建实验系统中，我们发现GPR143和D2R之间的相互作用区域位于GPR143的第五跨膜区。 DOPA 增强了 GPR143 和 D2R 之间的相互作用。当我们比较单独表达D2R和共表达GPR143和D2R的细胞中QNP的cAMP产生抑制效果时，我们发现共表达GPR143和D2R的细胞比单独表达D2R的细胞具有更强的抑制效果。 3)脑室内给予含有该区域的肽TM5减弱了QNP效应，并且在GPR143-KO小鼠中没有观察到相同的效应。 4) α-甲基-p-酪氨酸(α-MPT)，一种多巴合酶酪氨酸羟化酶(TH)的抑制剂，对DA没有影响，仅选择性抑制多巴的释放，给药剂量为3mg/kg。 QNP 行动减弱。另一方面，施用1mg/kg的DOPA甲酯增加了DOPA的释放并增强了QNP作用。在 GPR143-KO 小鼠中没有观察到这些效应。

项目成果

期刊论文数量（38）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

L-DOPA受容体GPR143は、GPR143とADRA1Bとのヘテロマー形成によりADRA1Bを介するERK応答を増強する．

L-DOPA 受体 GPR143 通过 GPR143 和 ADRA1B 之间形成异聚体来增强 ADRA1B 介导的 ERK 反应。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
高萩亮;増川太輝;五嶋良郎
通讯作者：
五嶋良郎

背側線条体に発現するL-DOPA受容体GPR143は、ドーパミン D2 受容体作動薬キンピロール応答を正に制御する

背侧纹状体中表达的 L-DOPA 受体 GPR143 正向调节多巴胺 D2 受体激动剂喹吡罗反应。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
大瀧百々代;増川太輝;五嶋良郎他
通讯作者：
五嶋良郎他

L-DOPAは線条体間接路におけるGPR143とドパミンD2受容体間相互作用を介して不安様行動を制御する

L-DOPA 通过纹状体通路中 GPR143 和多巴胺 D2 受体之间的相互作用来控制焦虑样行为

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
増川太輝，五嶋良郎
通讯作者：
増川太輝，五嶋良郎

バフィロマイシンおよびブレフェルディンに対する脱分極刺激誘発性ドーパ及びドパミン遊離の異なる感受性．

去极化刺激诱导的多巴和多巴胺释放对巴弗洛霉素和布雷菲德的敏感性不同。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
五嶋良郎;井上美優;増川太輝;日浅未来;表弘志
通讯作者：
表弘志

Compound X is a novel ligand candidate for L-DOPA receptor GPR143

化合物 X 是 L-DOPA 受体 GPR143 的新型配体候选者

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nguyen Tram Anh Vu;Lino Caroline Antunes;Hang Huynh Thuy;Alves Juliano Vilela;Thang Bui Quoc;Shin Seung Jae;Sugiyama Kaori;Matsunaga Hiroko;Takeyama Haruko;Yamashiro Yoshito;Yanagisawa Hiromi;福原茂朋;井上美優，椎名勇，増川太輝，五嶋良郎
通讯作者：
井上美優，椎名勇，増川太輝，五嶋良郎