樹状細胞およびマクロファージに発現する抑制性レセプターの機能と意義は何か?

树突状细胞和巨噬细胞上表达的抑制性受体的功能和意义是什么？

基本信息

批准号：
16043264
负责人：
反町典子
金额：
$ 3.58万
依托单位：
Research Institute, International Medical Center of Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16043264/
关键词：
抑制性レセプター樹状細胞マクロファージ NKレセプター Ly49 マウス

项目摘要

抑制性NKレセプターLy49Qは、NK細胞には発現せず、マクロファージ、樹状細胞などの骨髄球系細胞に発現する分子で、私たちはこれまでにこの分子がマクロファージや樹状細胞の細胞骨格制御に関わることを報告した。Ly49Qは他のNKレセプターと一次構造上高い相同性を示すことから、他のNKレセプター同様にMHCクラスI関連分子を認識すると考えられるが、マクロファージや樹状胞がMHCクラスIの認識をどのような機能制御に用いているかは、新しい免疫学的認識機構として興味深い。今年度は、Ly49Qの樹状細胞における役割、Ly49Qのリガンド検索、Ly49Qを介した細胞骨格制御の分子機序、およびLy49Qトランスジェニックマウスの作製と免疫応答の解析を行い、以下の知見を得た。(1)マウスプラスマ樹状細胞(PDC)がLy49Q陽性および陰性の2種類の亜集団に分類されること、Ly49Q陰性PDCは、Ly49Q陽性PDCに比較してIFNαの産生が低いこと、Ly49Q陰性PDCはLy49Q陽性PDCへと移行することを見出した。さらに、Ly49Q陰性PDCはLy49Q陽性PDCに比較してより未熟な分化段階にあり、骨髄内PDCの分化段階がLy49Qの発現強度によって分類できることを明らかにした。(2)Ly49Qのリガンド発現細胞を同定し、β2m欠損マウスにおいてはリガンドの発現がなくなることからβ2m会合型リガンドである可能性が示唆された。リガンド発現細胞から発現クローニング用cDNAライブラリーを作製し、可溶型Ly49Qを用いてライブラリーのスクリーニングを行い,いくつかのクローンを得た。現在得られたクローン由来の分子について、Ly49Qのリガンドか否かの解析を行っている。(3)Ly49Qは、接着斑の形成に重要なパキシリンの細胞内局在を制御していること、細胞内でFAKと会合しFAKの細胞内局在を制御していること、SHP-2がLy49Qの機能に重要であることを明らかにした。さらに細胞内ITIMのリン酸化状態によって、Ly49Qの細胞内局在が変化することを見出した。(4)ITIM欠損型Ly49Qを導入したトランスジェニックマウスにおいて、マクロファージおよび好中球における機能異常を見出し、詳細な解析を進めている。

抑制性NK受体LY49Q是一种分子，在NK细胞中不表达，而是在髓样细胞（例如巨噬细胞和树突状细胞）中表达，我们以前曾报道过该分子参与巨噬细胞和树突状细胞的细胞骨骼调节。由于LY49Q与其他NK受体表现出很高的原发性结构同源性，因此人们认为它像其他NK受体一样识别MHC I类相关的分子，但是作为一种新的免疫识别机制，它很有趣，可以确定巨噬细胞和树突的MHC I类识别的功能性调节类型。今年，我们分析了LY49Q在树突状细胞中的作用，配体搜索LY49Q，LY49Q介导的细胞骨架调节的分子机制以及LY49Q转基因小鼠的产生和免疫反应，并获得了以下发现。（1）我们发现小鼠血浆树突状细胞（PDC）被分为两个亚群，LY49Q阳性和阴性，LY49Q阴性PDC的IFNα少于LY49Q阳性PDC，而LY49Q阴性PDC迁移到LY49Q阳性PDC，并迁移到Ly49Q-PDC中。此外，与LY49Q阳性PDC相比，LY49Q阴性PDC处于更不成熟的分化阶段，并且揭示了可以根据LY49Q表达的强度对Amophyllium PDC的分化阶段进行分类。（2）鉴定出表达LY49Q配体的细胞，并在β2M缺陷型小鼠中消除配体表达，这表明它可能是β2M相关的配体。从表达配体的细胞中制备用于表达克隆的cDNA库，并使用可溶性LY49Q筛选了该文库，并获得了几个克隆。当前，进行分析以查看克隆的分子是否是LY49Q的配体。（3）我们透露，LY49Q调节帕西林的亚细胞定位，这对于局灶性粘附的形成很重要，它与FAK细胞内相关并调节FAK的亚细胞定位，并且SHP-2对于LY49Q的功能很重要。此外，我们发现LY49Q的细胞内定位根据细胞内ITIM的磷酸化状态而变化。（4）在已引入ITIM缺陷LY49Q的转基因小鼠中，已经发现了巨噬细胞和中性粒细胞中的功能异常，并且正在进行详细的分析。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Ly49Q1 is expressed on myeloid lineage cells and involved in regulation of cell adhesiveness.

Ly49Q1 在骨髓谱系细胞上表达并参与细胞粘附性的调节。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Immunology 2004
影响因子：
0
作者：
Tsujimura;Y.;et al.
通讯作者：
et al.

Ly49Q, a novel member of Ly49Q family that is selectively expressed on myeloid lineage cells and involved in regulation of cytoskeletal architecture.

Ly49Q 是 Ly49Q 家族的新成员，在骨髓谱系细胞上选择性表达并参与细胞骨架结构的调节。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 101
影响因子：
0
作者：
Toyama-Sorimachi;N. et al.
通讯作者：
N. et al.

Dok-1 and Dok-2 are negative regulators of lipopolysaccharide-induced signaling.

DOI：
10.1084/jem.20041817
发表时间：
2005-02-07
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
0
作者：
Shinohara H;Inoue A;Toyama-Sorimachi N;Nagai Y;Yasuda T;Suzuki H;Horai R;Iwakura Y;Yamamoto T;Karasuyama H;Miyake K;Yamanashi Y
通讯作者：
Yamanashi Y