炎症性細胞に特有の新しいTLR9制御機構の解明

阐明炎症细胞特异的新 TLR9 调节机制

• 批准号: 21390123
• 负责人: 反町 典子
• 金额: $ 10.23万
• 依托单位: Research Institute, International Medical Center of Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21390123/
• 关键词: TLR9; Solute carrier family 15A4; NOD1; cytokine; lysosome; histidine; colitis; TLR; 抑制性レセプター; 樹状細胞

樹状細胞やマクロファージは、外来異物の認識・取込みと抗原提示、サイトカイン産生を介して免疫応答の惹起に根幹的な役割を果たしている。これらの細胞は、Toll like receptor (TLR)を介して微生物由来成分を認識するが、TLRを介したシグナル伝達の制御機構は不明な点が多い。本研究は、樹状細胞やマクロファージに優先的に発現する抑制性レセプターLy49Qによる新規TLR9のシグナル制御機構を明らかにし、さらにその制御破たんがプラスマ樹状細胞およびマクロファージの機能にどのような影響を及ぼすかを明らかにすることを目的とした。Ly49Qに会合するチロシンフォスファターゼSHP1およびSHP2の種々の変異体を用いて、これらのフォスファターゼがLy49QによるTLR9シグナルの制御に重要な役割を果たすことを明らかにした。また、Ly49Q欠損マウスを用いて、TLR9刺激存在下におけるプラスマ樹状細胞の生存にLy49Qが重要な役割を果たすことを明らかにした。Ly49Q欠損プラスマ樹状細胞では、TLR9刺激存在下で細胞死が認められた。この細胞死はカテプシンおよびカスパーゼ阻害剤で細胞死が抑制されたことから、ピロトーシス様細胞死であることが強く示唆された。さらにTLR9刺激存在下では、Ly49Q欠損プラスマ樹状細胞でライソゾーム内カテプシンの細胞質への浸出が認められ、さらにIL-1 の産生が亢進することから、Ly49Q欠損によってプラスマ樹状細胞のライソゾームの不安定化が引き起こされることが強く示唆され、Ly49Qがライソゾームの品質管理に関わる可能性が示された。

树突状细胞和巨噬细胞在识别和摄取异物，抗原表现以及通过细胞因子产生诱导免疫反应中起着基本作用。这些细胞通过Toll样受体（TLR）识别微生物衍生的成分，但是TLR介导的信号传导调节的机制尚不清楚。这项研究旨在通过抑制性受体LY49Q阐明新型TLR9的信号调节机制，该抑制性受体LY49Q优先表达在树突细胞和巨噬细胞中，并阐明其控制破坏如何影响血浆树突状细胞和巨噬细胞的功能。使用与LY49Q相关的酪氨酸磷酸酶SHP1和SHP2的各种突变体，我们已经表明，这些磷酸酶在LY49Q对TLR9信号的调节中起重要作用。此外，使用LY49Q缺陷型小鼠，我们揭示了LY49Q在存在TLR9刺激的情况下在血浆树突状细胞的存活中起重要作用。在TLR9刺激的存在下，在LY49Q缺陷的血浆树突状细胞中观察到细胞死亡。组织蛋白酶和caspase抑制剂抑制了这种细胞死亡，这强烈表明它是凋亡样细胞死亡。此外，在存在TLR9刺激的情况下，在LY49Q缺乏的血浆树突状细胞中浸出内肌体细胞蛋白在细胞质中渗入细胞质，并进一步增强IL-1的产生，强烈表明LY49Q缺乏会导致ly49q导致溶酶体在溶酶体中的质量可能性，指示了Ly49的可能性，表明了Ly49的可能性，表明了Ly49的可能性，表明了ly49的可能性。 控制。

项目成果

抑制性レセプター-Ly49QによるTLR9シグナル制御機構

抑制性受体Ly49Q对TLR9信号的控制机制

• 发表时间: 2010
• 作者: 反町典子;他
• 通讯作者: 他

Calpain 8/nCL-2 and calpain 9/nCL-4 constitute an active protease complex, G-calpain, involved in gastric mucosal defense.

• DOI: 10.1371/journal.pgen.1001040
• 发表时间: 2010-07-29
• 期刊: PLoS genetics
• 影响因子: 4.5
• 作者: Hata S;Abe M;Suzuki H;Kitamura F;Toyama-Sorimachi N;Abe K;Sakimura K;Sorimachi H
• 通讯作者: Sorimachi H

The innate immune system in host mice targets cells with allogenic mitochondrial DNA.

• DOI: 10.1084/jem.20092296
• 发表时间: 2010-10-25
• 期刊: The Journal of experimental medicine
• 作者: Ishikawa K;Toyama-Sorimachi N;Nakada K;Morimoto M;Imanishi H;Yoshizaki M;Sasawatari S;Niikura M;Takenaga K;Yonekawa H;Hayashi J
• 通讯作者: Hayashi J

アロ由来ミトコンドリアDNAに対する自然免疫応答

对同种异体线粒体 DNA 的先天免疫反应

• 发表时间: 2010
• 作者: 今西泰赳;他
• 通讯作者: 他

自然免疫制御におけるSLC15A4の重要性

SLC15A4 在先天免疫调节中的重要性

• 发表时间: 2010
• 作者: 笹渡繁巳;反町典子
• 通讯作者: 反町典子