NF-κBにより誘導される細胞死抑制シグナルの解析

NF-κB诱导的细胞死亡抑制信号分析

基本信息

批准号：
16022258
负责人：
中野裕康
金额：
$ 3.33万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16022258/
关键词：
TNFα NF-κB 活性酸素(ROS)カスパーゼ抗酸化遺伝子 OTT-BSAC 白血病 CArG box

项目摘要

TNFα刺激依存性に誘導される活性酸素(ROS)に対するNF-κBによる抑制のメカニズムを検討したところ、c-FLIPを過剰に発現させることによりROS蓄積が抑制されること、およびNF-κB欠損細胞でのみc-FLIPがTNFα刺激後、早期にカスパーゼ非依存性に分解されることが明らかとなった。また、マイクロアレイ解析を行った結果、複数の抗酸化遺伝子がTNFα刺激に伴い、NF-κB依存性に発現が誘導されることが明らかとなった。以上を総合するとNF-κBの新たな機能としてTNFα刺激依存性に誘導されるc-FLIPの分解の抑制と抗酸化遺伝子の発現上昇を介して、ROS産生を抑制していることが明らかとなった。染色体転座の認められる急性巨核芽球性白血病で生じるOTT-BSAC(MALあるいはMKL1)融合遺伝子の機能解析を行った結果、血小板の成熟に伴い発現するglycoprotein VIのプロモーターをOTT-BSACはBSACに比較し、強力に活性化することが明らかとなった。このプロモーター領域には、BSACファミリーが活性化することの知られているCArG box配列が存在しないことより、プロモーター領域の種々の欠失変異体を作製し検討した結果、二つの領域がその活性化に必要であることが明らかとなった。現在そのエレメントおよび結合する転写因子について解析中である。BSACノックアウトマウスを作製したが、胎生3.5日で既に致死であることが明らかとなった。

我们研究了 NF-κB 抑制 TNFα 刺激诱导的活性氧 (ROS) 的机制，发现 c-FLIP 的过表达抑制 ROS 积累，并且在 NF-κB 缺陷的细胞中发现 c-FLIP 早期被降解以不依赖半胱天冬酶的方式刺激 TNFα 后。此外，微阵列分析表明，在 TNFα 刺激下，多种抗氧化基因的表达以 NF-κB 依赖性方式被诱导。综上所述，我们已经清楚 NF-κB 的一个新功能是通过抑制 TNFα 刺激诱导的 c-FLIP 降解并增加抗氧化基因的表达来抑制 ROS 的产生。通过对染色体易位急性巨核细胞白血病中发生的 OTT-BSAC（MAL 或 MKL1）融合基因进行功能分析，我们发现 OTT-BSAC 控制着糖蛋白 VI 的启动子，该糖蛋白 VI 表达为血小板成熟过程中的启动子。发现BSAC被强烈激活。由于该启动子区域不包含已知激活BSAC家族的CArG盒序列，因此我们创建并检查了该启动子区域的各种缺失突变体，发现两个区域激活BSAC家族已经变得清楚。这是必要的。我们目前正在分析该元件及其结合的转录因子。尽管创建了 BSAC 敲除小鼠，但发现它们在胚胎发育 3.5 天时就致命了。

项目成果

期刊论文数量（18）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Signaling crosstalk between NF-κB and JNK

DOI：
10.1016/j.it.2004.05.007
发表时间：
2004-08-01
期刊：
TRENDS IN IMMUNOLOGY
影响因子：
16.8
作者：
Nakano, H
通讯作者：
Nakano, H

TRAF family proteins link PKR with NF-κB activation

DOI：
10.1128/mcb.24.10.4502-4512.2004
发表时间：
2004-05-01
期刊：
MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
影响因子：
5.3
作者：
Gil, J;García, MA;Esteban, M
通讯作者：
Esteban, M

Transient and Selective NF-κB p65 Serine 536 phosphorylation Induced by T Cell Costimulation Is Mediated by IκB Kinase β and controls Kinetics of p65 nuclear import

T 细胞共刺激诱导的瞬时选择性 NF-κB p65 丝氨酸 536 磷酸化由 IκB 激酶 β 介导并控制 p65 入核动力学

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
J Immunol 172
影响因子：
0
作者：
Mattioli;I. et al.
通讯作者：
I. et al.

Insufficient p65 phosphorylation at S536 specifically contributes to the lack of NK-κB activation and transformation in resistant JB6 cells

S536 处的 p65 磷酸化不足特别导致耐药 JB6 细胞中 NK-κB 活化和转化的缺乏

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Carcinogenesis 25
影响因子：
0
作者：
Hu;J.et al.
通讯作者：
J.et al.

TNF receptor-associated factor 5 limits the induction of Th2 immune responses

DOI：
10.4049/jimmunol.172.7.4292
发表时间：
2004-04-01
期刊：
JOURNAL OF IMMUNOLOGY
影响因子：
4.4
作者：
So, T;Salek-Ardakani, S;Croft, M
通讯作者：
Croft, M

DOI：
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作者：
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中野裕康其他文献

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DOI：
发表时间：
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作者：
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通讯作者：
中野裕康

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DOI：
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影响因子：
0
作者：
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通讯作者：
中野裕康

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DOI：
发表时间：
2022
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影响因子：
0
作者：
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通讯作者：
中野裕康

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DOI：
发表时间：
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影响因子：
0
作者：
Gang Shi;Yuna Kato;Shota Nisizawa;Taku Matsushita;Yoshihiko Matsui and Nobutaka Shirasaki;關光;Seiji Samukawa;中野裕康;山本浩史
通讯作者：
山本浩史