NF-κBにより誘導される細胞死抑制シグナルの解析

NF-κB诱导的细胞死亡抑制信号分析

• 批准号: 16022258
• 负责人: 中野 裕康
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16022258/
• 关键词: TNFα; NF-κB; 活性酸素(ROS); カスパーゼ; 抗酸化遺伝子; OTT-BSAC; 白血病; CArG box

TNFα刺激依存性に誘導される活性酸素(ROS)に対するNF-κBによる抑制のメカニズムを検討したところ、c-FLIPを過剰に発現させることによりROS蓄積が抑制されること、およびNF-κB欠損細胞でのみc-FLIPがTNFα刺激後、早期にカスパーゼ非依存性に分解されることが明らかとなった。また、マイクロアレイ解析を行った結果、複数の抗酸化遺伝子がTNFα刺激に伴い、NF-κB依存性に発現が誘導されることが明らかとなった。以上を総合するとNF-κBの新たな機能としてTNFα刺激依存性に誘導されるc-FLIPの分解の抑制と抗酸化遺伝子の発現上昇を介して、ROS産生を抑制していることが明らかとなった。染色体転座の認められる急性巨核芽球性白血病で生じるOTT-BSAC(MALあるいはMKL1)融合遺伝子の機能解析を行った結果、血小板の成熟に伴い発現するglycoprotein VIのプロモーターをOTT-BSACはBSACに比較し、強力に活性化することが明らかとなった。このプロモーター領域には、BSACファミリーが活性化することの知られているCArG box配列が存在しないことより、プロモーター領域の種々の欠失変異体を作製し検討した結果、二つの領域がその活性化に必要であることが明らかとなった。現在そのエレメントおよび結合する転写因子について解析中である。BSACノックアウトマウスを作製したが、胎生3.5日で既に致死であることが明らかとなった。

我们研究了NF-κB抑制TNFα刺激依赖性活性氧（ROS）的机制，并揭示了C-FLIP的过表达抑制ROS的积累，并且仅在NF-κB缺乏细胞中TNFα刺激后，C-FLIP在caspase独立于caspase中降解。此外，微阵列分析表明，通过TNFα刺激，在NF-κB中诱导多种抗氧化基因的表达。综上所述，已经揭示了NF-κB的新功能抑制了C流的降解，在TNFα刺激依赖性中诱导的降解，而ROS产生通过抗氧化基因表达的增加来抑制。 OTT-BSAC（MAL或MKL1）融合基因的功能分析发生在急性巨核细胞性白血病中，其中观察到染色体易位表明OTT-BSAC强烈激活糖蛋白VI的启动子，与BSAC相比，该糖蛋白VI的启动子与血小板成熟相比表达。由于没有已知在该启动子区域激活BSAC家族的CARG盒序列，因此产生并检查了启动子区域的各种缺失突变体，并且发现两个区域对于它们的激活是必需的。目前正在分析该元素和结合转录因子。生产了BSAC敲除小鼠，据透露，它们在胚胎生命3.5天后已经致命。

项目成果

Signaling crosstalk between NF-κB and JNK

• DOI: 10.1016/j.it.2004.05.007
• 发表时间: 2004-08-01
• 期刊: TRENDS IN IMMUNOLOGY
• 影响因子: 16.8
• 作者: Nakano, H

TRAF family proteins link PKR with NF-κB activation

• DOI: 10.1128/mcb.24.10.4502-4512.2004
• 发表时间: 2004-05-01
• 期刊: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
• 影响因子: 5.3
• 作者: Gil, J;García, MA;Esteban, M
• 通讯作者: Esteban, M

Transient and Selective NF-κB p65 Serine 536 phosphorylation Induced by T Cell Costimulation Is Mediated by IκB Kinase β and controls Kinetics of p65 nuclear import

T 细胞共刺激诱导的瞬时选择性 NF-κB p65 丝氨酸 536 磷酸化由 IκB 激酶 β 介导并控制 p65 入核动力学

• 发表时间: 2004
• 期刊: J Immunol 172
• 作者: Mattioli;I. et al.
• 通讯作者: I. et al.

Insufficient p65 phosphorylation at S536 specifically contributes to the lack of NK-κB activation and transformation in resistant JB6 cells

S536 处的 p65 磷酸化不足特别导致耐药 JB6 细胞中 NK-κB 活化和转化的缺乏

• 发表时间: 2004
• 期刊: Carcinogenesis 25
• 作者: Hu;J.et al.
• 通讯作者: J.et al.

TNF receptor-associated factor 5 limits the induction of Th2 immune responses

• DOI: 10.4049/jimmunol.172.7.4292
• 发表时间: 2004-04-01
• 期刊: JOURNAL OF IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: So, T;Salek-Ardakani, S;Croft, M
• 通讯作者: Croft, M