シナプトトロフィン-小脳神経回路形成と長期抑圧(LTD)を制御する新しい分泌因子

突触营养蛋白 - 一种控制小脑神经回路形成和长期抑郁 (LTD) 的新分泌因子

基本信息

批准号：
16015300
负责人：
柚崎通介
金额：
$ 3.84万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

シナプトトロフィンI(StpnI)は腫瘍壊死因子(TNFα)と類似した新しいサイトカインで、小脳顆粒細胞で合成される。StpnI欠損マウスでは、顆粒細胞軸索(平行線維)-プルキンエ細胞シナプスの接触状態が著明に低下し、また小脳における運動学習の基礎をなすシナプス可塑性である長期抑圧(LTD)が障害され、小脳失調を呈する。これらの所見は、驚くべきことにシナプス後部のプルキンエ細胞に特異的に発現しているδ2型グルタミン酸受容体を欠損するマウスの表現型と酷似している。平成16年度は、StpnIを介するシナプス調節機構を解明するために、StpnIの分泌・活性化過程を詳細に検討した。StpnIは培養顆粒細胞から3量体として分泌され、シナプスを越えてプルキンエ細胞に移行することを初めて明らかにした。また、δ2受容体とStpnIシグナル系との相同性を明らかにするために、まずδ2受容体を介するシグナル伝達系について検討を加え、δ2受容体の活性化にはグルタミン酸などのリガンドは必要がないことを明らかにし、この結果を幾つかの論文として報告した。次に、δ2受容体とStpnIをともに欠損するマウスを作成して、解析を加えたところ、ダブル欠損マウスにおける表現型は、それぞれの欠損マウスの表現型が加重しないことがわかった。このことから、δ2受容体とStpnIを介するシグナル伝達系の一部が共有されていることが明らかとなった。

突触激素 I (StpnI) 是一种类似于肿瘤坏死因子 (TNFα) 的新细胞因子，在小脑颗粒细胞中合成。在 StpnI 缺陷小鼠中，颗粒细胞轴突（平行纤维）和浦肯野细胞突触之间的接触状态显着降低，并且长期抑制（LTD）（构成小脑运动学习基础的突触可塑性）出现共济失调。这些发现与缺乏 δ2 型谷氨酸受体的小鼠的表型惊人地相似，δ2 型谷氨酸受体在突触后浦肯野细胞中特异性表达。 2004年，我们详细研究了StpnI的分泌和激活过程，以阐明StpnI介导的突触调节机制。我们首次证明 StpnI 作为三聚体从培养的颗粒细胞中分泌出来，并通过突触易位至浦肯野细胞。另外，为了阐明δ2受体与StpnI信号系统之间的同源性，我们首先研究了δ2受体介导的信号转导系统，发现δ2受体的激活不需要配体我们澄清了这一点，并在几篇论文中报告了结果。接下来，我们创建了同时缺乏δ2受体和StpnI的小鼠并对它们进行了分析，发现双缺陷小鼠的表型并没有按照每只缺陷小鼠的表型进行加权。这揭示了δ2受体和StpnI介导的部分信号转导系统是共享的。