神経細胞樹状突起へのAMPA受容体トランスポートソームの特異的輸送機構

AMPA受体转运体向神经元树突的特异性转运机制

基本信息

批准号：
20056028
负责人：
柚崎通介
金额：
$ 5.25万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20056028/
关键词：
神経科学生理活性シグナル伝達プロテオーム脳・神経

项目摘要

神経細胞は、樹状突起と軸索という、機能的・構造的に大きく異なった領域をもった極性細胞である。神経細胞における速い興奮性情報伝達は、樹状突起上の細胞膜に存在するAMPA型グルタミン酸受容体によって担われている。しかしどのようにしてAMPA受容体が樹状突起へ選択的に輸送されるのかについては十分分かっていない。私たちはこれまでに、アダプタータンパク質AP-4が樹状突起への極性輸送を制御することを発見した。AMPA型グルタミン酸受容体はその関連タンパク質TARPに結合し、TARPをAP-4が認識することにより軸索方向への輸送を阻害する。一方、軸索に誤輸送されたAMPA受容体は細胞表面に輸送されず、軸索内部においてオートファジーにより分解されることが判明した。そこで今年度は、軸索内部においてどのようにオートファジー経路が制御されているのかを検討した。グルタミン酸受容体が過剰に活性化されると、細胞内に流入したNaイオンなどを排出するためにポンプ活性が亢進し、その結果ATP濃度の低下とAMPK-mTOR経路を介したオートファジーの活性化が起きることを見いだした(J Neurosci,2009)。したがって、神経変性モデルマウスであるラーチャーにおける軸索内部でのオートファジーは、神経細胞死の原因ではなく、結果でありむしろ細胞死を防ぐ方向に働いていると考えられた。一方、軸索で形成されたオートファゴゾームはダイニンによって細胞体に逆行性輸送されることを見いだした(Autophagy,2009)。

神经元是具有树突和轴突的极性细胞，它们在功能和结构上都不同。神经元中的快速兴奋信息传递是由树突细胞膜上的 AMPA 型谷氨酸受体介导的。然而，目前尚不完全了解 AMPA 受体如何选择性转运至树突。我们之前发现衔接蛋白 AP-4 控制着树突的极性运输。 AMPA 型谷氨酸受体与其相关蛋白 TARP 结合，AP-4 识别 TARP，从而抑制轴突运输。另一方面，错误转运至轴突的 AMPA 受体并未转运至细胞表面，而是被轴突内部的自噬降解。因此，今年，我们研究了轴突内部如何调节自噬途径。当谷氨酸受体过度激活时，泵活性增加以排出进入细胞的 Na 离子，导致 ATP 浓度降低并通过 AMPK-mTOR 途径激活自噬（J Neurosci，2009）。因此，神经变性小鼠模型 Lurcher 中轴突内的自噬被认为是神经元细胞死亡的结果，而不是原因，而是起到了防止细胞死亡的作用。另一方面，我们发现轴突中形成的自噬体通过动力蛋白逆行转运至细胞体（Autophagy，2009）。