造血細胞の骨髄系分化過程は、まさにプログラム細胞死である

造血细胞的髓系分化过程正是程序性细胞死亡。

• 批准号: 14028055
• 负责人: 鈴木 賢一
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Osaka City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14028055/
• 关键词: アポトーシス; 好中球; 分化

アポトーシスは、本来、不要になった細胞が生体から排除されていくプログラム細胞死の過程である。役目を終えた細胞の死の場合だけではなく、生理的な骨髄系血球分化の過程においても細胞死プログラムが既に進行しており、精巧な制御機構が備わっているのではないかと考えられた。正常造血細胞の分化の時間軸に沿ったアポトーシス制御機構の変化、カスパーゼ分子の切断・活性化、Bcl-2ファミリー分子の発現、IAPファミリー分子の発現を解析したヒト好中球の流血中の寿命は半日ほどであり、in vitroでは自発的にアポトーシスを起こして数日以内に死滅する。今回、好中球においては、(1)既に、前駆体Pro-caspase-8がプロセシングされた状態にある。(2)その機序が、従来のデスシグナルによる複合体形成(DISCシステム)におけるパターンとは異なる。(3)プロセシングされているcaspase-8は、内在している抑制因子によって不活性化されている。(4)G-CSFおよびGM-CSF刺激はその抑制因子の安定化および合成に関与する。(5)(4)にはMAPキナーゼ系のMEK-ERK系活性化が特異的に関与していること。を見い出した。一方、正常ヒト造血幹細胞(CD34陽性細胞)、単球、好酸球およびリンパ球においては、Pro-caspase-8のプロセシングは認められなかった。白血球分化において、特異的に骨髄系分化の過程で、Pro-caspase-8のプロセシングが進行すると考えられた。その「アポトーシス準備状態」にある細胞には、G-CSFおよびGM-CSFによって制御されるアポトーシス調節機構が存在すると考えられた。上記の結果から、造血細胞の骨髄系分化とアポトーシスがリンクしていると考えられた。これは、デスシグナルによるカスパーゼ活性化とは異なった機序による、ゆるやかなアポトーシスの進行過程である。

细胞凋亡本质上是一个程序性细胞死亡的过程，其中不再需要的细胞被从体内消除。细胞死亡程序不仅在已经完成其作用的细胞死亡的情况下已经在进行中，而且在骨髓血细胞分化的生理过程中也已经存在，这表明存在复杂的控制机制。通过分析细胞凋亡控制机制、caspase分子的裂解和激活、Bcl-2家族分子的表达、IAP家族分子的表达等沿正常造血细胞分化时间轴的变化，人类中性粒细胞在血液循环过程中的寿命持续约一半。一天，在体外，它会自发地发生细胞凋亡，并在几天内死亡。这次，在中性粒细胞中，(1) 前体 caspase-8 已经处于加工状态； (2)其机制与传统死亡信号(DISC系统)形成复合物的模式不同。 (3)加工后的caspase-8被内源性抑制因子灭活。 (4)G-CSF和GM-CSF刺激参与其抑制因子的稳定和合成。 (5)MAP激酶系统的MEK-ERK系统的激活具体涉及(4)。我发现了。另一方面，在正常人造血干细胞（CD34阳性细胞）、单核细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞中未观察到Pro-caspase-8的加工。在白细胞分化中，Caspase-8 前体的加工被认为是在骨髓分化过程中特异性进行的。人们认为，处于“凋亡准备状态”的细胞具有由G-CSF和GM-CSF控制的凋亡调节机制。从以上结果可以认为，造血细胞的骨髓分化和细胞凋亡是相关的。这是一个渐进的细胞凋亡过程，其发生机制不同于死亡信号激活 caspase。

项目成果

Suzuki K, Hasegawa T et al.: "Cleavage of mitogen-activated kinases in human neutrophils undergoing apoptosis: role in decreased responsiveness to inflammatory cytokines"J Immunol. 166. 5940 (2001)

Suzuki K、Hasekawa T 等人：“细胞凋亡中人类中性粒细胞中丝裂原激活激酶的裂解：在炎症细胞因子反应性降低中的作用”J 免疫学杂志。

Sakamoto C, Suzuki K et al.: "Antiapoptotic effect of granulocyte colony-stimulation factor, granulocyte-macrophage colony-stimulation factor, and cyclic AMP on human neutrophils: protein synthesis-dependent and protein synthesis-independent mechanisms an

Sakamoto C、Suzuki K 等人：“粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和环 AMP 对人类中性粒细胞的抗凋亡作用：依赖于蛋白质合成和不依赖于蛋白质合成的机制和

Suzuki K, Hato F et al.: "Selective activation of p38 mitogen-activated protein kinase cascade in human neutrophils stimulated by IL-1beta"J Immunol. 167. 5940 (2001)

Suzuki K、Hato F 等人：“IL-1beta 刺激的人中性粒细胞中 p38 丝裂原激活蛋白激酶级联的选择性激活”J 免疫学杂志。

Suzuki K, Hino M et al.: "Cytokine-specific activation of distinct mitogen-activated protein kinase subtype cascades in human neutrophils stimulated by granulocyte colony-stimulating factor, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, and tumor necr

Suzuki K、Hino M 等人：“粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和肿瘤坏死因子刺激的人中性粒细胞中不同丝裂原激活蛋白激酶亚型级联的细胞因子特异性激活

Aoyama Y., Suzuki K et al.: "A novel cell surface antigen, 4C8, is expressed on human eosinophils"Cytometry. 50. 8 (2002)

Aoyama Y.、Suzuki K 等人：“一种新型细胞表面抗原 4C8 在人嗜酸性粒细胞上表达”细胞计数。