哺乳類ポリコーム群によるリンパ球機能のコントロール

哺乳动物 Polycomb 组对淋巴细胞功能的控制

基本信息

批准号：
13037007
负责人：
青江知彦
金额：
$ 2.94万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

ポリコーム群は、増殖期の細胞において、細胞分裂後にその母細胞の形質を娘細胞にに伝達するために必要な、いわば細の胞記憶に寄与するシステムとして位置付けられてきた。我々は、ほ乳類ポリコーム群Mel-18を欠損したマウスを用いて、そのような記憶メカニズムに寄与するだけでなく、細胞増殖過程と成熟T細胞の機能的な分化にも必要であることを示してきた。その作用発現機序を明らかにするために、Mel-18結合タンパクであるRing1Bを単離し、さらにMel-18に相同性のあるRing1B結合クンパクであるMBLR(Mel-18/Bmi-1-like RING finger protein)を同定した。これらの機能を明らかにするために、それぞれのミュータントマウスを作成し、表現型の解析を試みた。Ring1Bの低形成型ミュータントマウスを作成したところ、Mel-18同様にホメオティック変異が見られ、また、染色体免疫沈降により、Hox複合体に結合していることを明らかにした。すなわち、Ring1BはHox複合体遺伝子座に直接結合し、その転写制御に寄与することを明らかにした。また、MBLRを欠損したマウスでは、Mel-18欠損マウスとは逆のタイプのホメオテイック変異(前方化)が見られた。また、Mel-18欠損マウスではIL4の発現が低下していたのに対し、MBLR欠損マウスでは、IL2の発現低下が観察された。Mel-18/MBLR二重欠損マウスでは.骨格異常はお互いに抑制しあったことから、MeL-18とMBLRとは拮抗的に作用することが想定された。

多梳组被定位为有助于细胞记忆的系统，这对于在增殖期细胞分裂后将母细胞的特征传递给子细胞是必需的。使用缺乏哺乳动物多梳组 Mel-18 的小鼠，我们发现 Mel-18 不仅有助于这种记忆机制，而且也是成熟 T 细胞的细胞增殖过程和功能分化所必需的。为了阐明其作用机制，我们分离了Mel-18结合蛋白Ring1B，并进一步分离了与Mel-18同源的Ring1B结合蛋白MBLR（Mel-18/Bmi-1-like RING）。蛋白质）被鉴定。为了阐明这些功能，我们为每种类型创建了突变小鼠并尝试分析它们的表型。当生成Ring1B发育不全突变小鼠时，观察到与Mel-18类似的同源突变，染色体免疫沉淀显示Ring1B与Hox复合物结合。换句话说，我们发现Ring1B直接结合Hox复合体基因座并有助于其转录调控。此外，MBLR缺陷型小鼠表现出与Mel-18缺陷型小鼠相反类型的同源突变（前移）。此外，Mel-18缺陷型小鼠中IL4表达降低，而MBLR缺陷型小鼠中IL2表达降低。在 Mel-18/MBLR 双缺陷小鼠中，骨骼异常相互抑制，表明 MeL-18 和 MBLR 具有拮抗作用。