造血幹細胞の増殖・分化とその異常に関する研究

造血干细胞增殖、分化及其异常的研究

基本信息

批准号：
12215067
负责人：
中畑龍俊
金额：
$ 41.92万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

造血幹細胞の発生、性状、増殖・分化機構とその異常、サイトカイン受容体の異常と白血病発症との因果関係、白血病発症の分子機構が明らかにすることを目的に研究を行い以下の成果が得られた。(1)ヒト造血幹細胞を容易に受け入れるNOD/SCID/γ_c^<-/->(NOG)マウスを開発した。このマウスに移植したヒト臍帯血CD34+細胞からサイトカインの投与なしに顆粒球、赤芽球、マクロファージ、巨核球、血小板、T, B, NK, NKT, DC,肥満細胞を含む全てのヒト型血球分化が認められた。ヒトT細胞の初期分化は主に胸腺内で行われ、一部胸腺外分化も認められ、血清中にヒト型のIgM, IgG, IgAが観察された。(2)造血幹細胞増殖支持能を持つストローマ細胞株を樹立した。このストローマ細胞株上でサルES細胞を培養すると非常に多くの血球が出現することから造血幹細胞を生み出すのに必要な分子も発現している可能性が示唆された。(3)G-CSFR遺伝子異常を持ちKostmann症候群のモデルとなる2種類のTgマウスを作成した。変異G-CSFR-TgマウスへG-CSFを1年間連日皮下すると、3血球系とも著明に増加した状態が続いたが、白血病の発生は見られなかった。(4)サルES細胞から胎児型の血液細胞と成体型の血液細胞の両者および血管内皮細胞を誘導することが可能となった。サルでもマウスと同様、血液と血管内皮の共通の母細胞であるhemangioblastの存在が明らかとなった。

我们开展的研究旨在阐明造血干细胞的发育、特性、增殖和分化机制及其异常，细胞因子受体异常与白血病发生的因果关系，以及白血病发生的分子机制。以下结果获得。 (1)我们开发了容易接受人类造血干细胞的NOD/SCID/γ_c^</-/->(NOG)小鼠。所有人类血细胞类型，包括粒细胞、成红细胞、巨噬细胞、巨核细胞、血小板、T、B、NK、NKT、DC 和肥大细胞，均由移植到这些小鼠体内的人脐带血 CD34+ 细胞分化而来，无需施用细胞因子。人T细胞的初始分化主要发生在胸腺内，也观察到一些胸腺外分化，血清中观察到人型IgM、IgG和IgA。 (2)建立了能够支持造血干细胞增殖的基质细胞系。当猴子 ES 细胞在这种基质细胞系上培养时，出现了大量的血细胞，这表明产生造血干细胞所需的分子也可能被表达。 (3)建立两种G-CSFR基因异常的Tg小鼠作为Kostmann综合征模型。当每天给突变型 G-CSFR-Tg 小鼠皮下注射 G-CSF 一年后，所有三种血细胞谱系均显着增加，但没有观察到白血病。 (4)从猴ES细胞诱导胎儿和成人血细胞以及血管内皮细胞成为可能。在猴子和小鼠中都发现了成血管细胞（血液和血管内皮的常见母细胞）的存在。