非核酸誘導体の抗HIV作用の検索とコンピュ-タ-による多剤併用効果の解析

寻找非核酸衍生物的抗艾滋病毒作用以及基于计算机的多药作用分析

• 批准号: 02235212
• 负责人: 伊藤 正彦
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Fukushima Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1990
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1990 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-02235212/
• 关键词: 抗エイズ剤; スクリ-ニング; アジドチミジン; HEPT誘導体; 逆転写酵素; 選択的治療係数; 耐性ウィルス; 抗ウィルス化学療法

我々はこれまで、色素法を用いた迅速かつ定量的な抗ウイルス剤のスクリ-ニングアッセイ法を開発し、それを用いて多くの薬剤の抗HIV効果の検討を行ってきた。今年度はその中で、特に将来の臨床応用が有望と考えられる薬剤を発見することが出来た。そのきっかけとなったのは、本研究の研究分担者である馬場が1987年にその抗HIVー1活性を発見したHEPTと呼ばれる核酸誘導体である。HEPTはアジドチミジン(AZT)を代表とする従来の核酸誘導体とは異なり、HIVの1型にのみ抗ウイルス効果を示し、HIVの2型を含む他のレトロウイルスには全く効果を示さないという、ユニックな薬剤である。我々はこの点に特に着目し、更に選択的抗ウイルス効果の高い物質を得るため、約200種類にのぼる種々のHEPT誘導体についてスクリ-ニングをおこなった。その結果、EーEPUとBーBPUと呼ばれる2種類の薬剤にきわめて高い抗HIVー1活性を認めた。EーEPUとEーBPUは従来のHEPTと比較して、抗ウイルス活性がそれぞれ約300倍、及び約1300倍増強しており、毒性に対する活性の比を示す選択的治療係数は両者ともに6000を越えた。また我々はこれらの薬剤の作用機序の検討を行い、これらはHIVー1の逆転写酵素に作用しその活性を阻害する事が判明した。しかし同時に、AZT等とは明らかに異なる様式で逆転写酵素を阻害し、従って現在臨床的に問題となっているAZTに耐性のウイルスにも有効である事がわかった。以上の事より、これらの薬剤は現在までに知られている抗AIDS剤とは異なった。新しいカテゴリ-に属するものとして、その内容を「米国立科学アカデミ-誌」に報告するとともに、現在さらに臨床応用が可能かどうか等、更にその詳細を検討中である。

我们开发了一种使用染料法快速定量筛选抗病毒药物的方法，并用它来检查许多药物的抗艾滋病毒效果。今年，我们发现了一种被认为对未来临床应用具有特殊前景的药物。这项研究的推动力是一种名为 HEPT 的核酸衍生物，其抗 HIV-1 活性是由本研究的共同研究员 Baba 于 1987 年发现的。与叠氮胸苷（AZT）等常规核酸衍生物不同，HEPT的独特之处在于它仅针对HIV 1型具有抗病毒作用，而对包括HIV 2型在内的其他逆转录病毒没有作用。它是一种药物。我们特别关注这一点，筛选了约200种不同的HEPT衍生物，以获得具有更高选择性抗病毒作用的物质。结果发现，E-EPU和B-BPU这两种药物具有极高的抗HIV-1活性。与传统的HEPT相比，E-EPU和E-BPU的抗病毒活性分别强约300倍和1,300倍，并且表明活性与毒性之比的选择性治疗指数均为6,000。我们还研究了这些药物的作用机制，发现它们作用于HIV-1的逆转录酶并抑制其活性。然而，同时发现它以与AZT明显不同的方式抑制逆转录酶，因此对目前临床上存在的对AZT具有抗药性的病毒有效。综上所述，这些药物与迄今为止已知的抗艾滋病药物不同。由于属于新类别，该内容已在《美国国家科学院院刊》上报道，目前正在考虑进一步的细节，包括是否可以进一步临床应用。

项目成果

Baba,M.and De Clercq,E.: "“Sulfated polymers as inhibitors of HIV replication"in DESIGN OF ANTIーAIDS DRUGS" Elsevier Science Publishers B.V.,Amsterdam, 17 (1990)

Baba, M. 和 De Clercq, E.：“抗艾滋病药物设计中的“硫酸化聚合物作为 HIV 复制抑制剂””Elsevier Science Publishers B.V.，阿姆斯特丹，17 (1990)

Baba,M.et al.: "Potent and selective inhibition of human immunodeficiency virus type 1 (HIVー1)by 5ーethy1ー6ーphenylthiouracil derivatives through its interaction with the HiIVー1 reverse transcriptase" Proc.Natl.Acad.Sci.USA. (1991)

Baba, M. 等人：“5-乙基-6-苯基硫氧嘧啶衍生物通过与 HiIV-1 逆转录酶的相互作用对 1 型人类免疫缺陷病毒 (HIV-1) 进行有效和选择性抑制”，Proc。美国科学（1991）

Ito,M.et al.: "Tumor necrosis factor antagonizes inhibitory effect of azidothymidine on human immunodeficiency virus (HIV) replication in vitro" Biochem.Biophys.Res.Commun.166. 1095-1101 (1990)

Ito,M.等人：“肿瘤坏死因子拮抗叠氮胸苷对人免疫缺陷病毒 (HIV) 体外复制的抑制作用”Biochem.Biophys.Res.Commun.166。

Baba,M.et al.: "Novel sulfated polymers as highly potent and selective inhibitors of human immunodeficiency virus replication and giant cell formation." Antimicrob.Agents Chemother.34. 134-138 (1990)

Baba,M.等人：“新型硫酸化聚合物作为人类免疫缺陷病毒复制和巨细胞形成的高效和选择性抑制剂。”

Ito,M.et al.: "Synergistis inhibition of human immunodeficiency virus type 1 (HIVー1)replication in vitro by 1ー(2ーhydroxyethoxy)methyl ー6ーphenylthiothymine(HEPT)and recombinant alpha interferon" Antiviral Res.(1991)

Ito, M. 等人：“1-(2-羟基乙氧基)甲基-6-苯基硫胸腺嘧啶 (HEPT) 和重组 α 干扰素在体外对人类免疫缺陷病毒 1 型 (HIV-1) 复制的 Synergistis 抑制”抗病毒研究。（ 1991)