抗腫瘍活性オリゴペプチド構成アミノ酸の立体的差異による活性差について

抗肿瘤活性寡肽的组成氨基酸的空间差异导致活性差异

基本信息

批准号：
03152125
负责人：
糸川秀治
金额：
$ 2.82万
依托单位：
Tokyo University of Pharmacy and Life Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1991
资助国家：
日本
起止时间：
1991 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

現在、抗腫瘍活性環状ヘキサペプチドの一種であるRA系の化合物について検討を続けている。すでに、RAーVIIについては臨床の第I相試験を受けている最中であり、本化合物についての構造活性相関や、さらに天然からの類似化合物で活性の強い化合物を検索している。RAーVIIについては、溶液中の3種のコンホマ-について、分子動力学計算・分子力場計算等の分子モデリングプログラムを用いてコンピュ-タ-グラフィックスによる解析を行い、興味ある知見を得ている。立体配座解析により、コンホメ-ションの相違と活性との関係について検討した結果、A,B,Cの3種のコンホマ-の中では、Aの存在が最も多く、90%を占めている。また、このコンホマ-はtype II βーturn構造を有しており、活性が最も強いと思われる。さらに、RAーVIIの生体における代謝も検討し、ウサギ胆汁中に11種の代謝物の存在を確認した。これらの化合物は、すべてRA系化合物の基本骨格を有しており、それ以上に代謝過程の進んだものについては、まだ、追求されていない。これら代謝物中には、分子内のベンゼン環に水酸基の置換したものが多く、やはり構造活性相関を論ずる対象として活性試験の検討を進めている。いずれこの方面からも新知見が得られるものと思っている。一方、同種植物のアカネの抗腫瘍活性画分を詳細に成分検索することにより、その後さらに種々のRA系化合物が、単離・構造決定された。それらの構造は、構成アミノ酸中の特定のアラニンが、スレオニンやグルタミン酸に置換されたもの、あるいは、そのグルタミン酸が閉環したもの、さらに、グルコ-スが配糖体として結合しているものなどであり、合計16種のRA系化合物を得ている。これらの新規のRA系化合物については、in vitro,in vivo抗腫瘍活性試験を検討中である。

目前，我们正在继续研究基于RA的化合物，这是一种具有抗肿瘤活性的环状六肽。 RA-VII已经正在进行I期临床试验，我们正在寻找该化合物以及天然类似物的构效关系，以寻找具有强活性的化合物。关于RA-VII，我们使用分子动力学计算和分子力场计算等分子建模程序，使用计算机图形学分析了溶液中的三种构象异构体，并获得了有趣的发现。通过构象分析考察构象差异与活性之间的关系，结果发现，在A、B、C三种构象异构体中，A存在最多，占90%。此外，该构象异构体具有II型β-转角结构，被认为具有最强的活性。此外，我们研究了 RA-VII 的体内代谢，并证实兔胆汁中存在 11 种代谢物。所有这些化合物都具有RA化合物的基本骨架，而具有更高级代谢过程的化合物尚未被追求。这些代谢物中有许多在分子内的苯环上有羟基取代，我们目前正在进行活性测试以讨论构效关系。我相信我们最终会从这个方向获得新的知识。另一方面，随后分离了各种基于 RA 的化合物，并通过对同一植物茜草的抗肿瘤活性部分的详细成分搜索确定了它们的结构。其结构包括构成氨基酸中的特定丙氨酸被苏氨酸或谷氨酸取代的结构、谷氨酸闭环的结构、以及葡萄糖作为糖苷键合的结构等共计16种。获得RA化合物。目前正在考虑对这些新的 RA 化合物进行体外和体内抗肿瘤活性测试。