AML1遺伝子による初期造血幹細胞の分化制御機構の解析

AML1基因控制早期造血干细胞分化的机制分析

基本信息

批准号：
09250210
负责人：
小守壽文
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

急性白血病の原因遺伝子と考えられるCBFA2/PEBP2αB/AML1はショウジョウバエの体節形成遺伝子中のペアルール遺伝子の一つruntにホモロジーを持つruntドメイン遺伝子ファミリーに属する転写因子である。我々は、このruntドメイン遺伝子ファミリーの機能をノックアウトマウスを作製することにより解析してきた。そして、その一つCbfal/Pebp2αAが、骨芽細胞の分化を支配する遺伝子であることを初めて明かにした。骨は2つの様式により形成される。一つは内軟骨性骨化で、軟骨が形成された後に骨に置き換えられていくもので、長管骨等の形成がこれにあたる。もう一つは膜性骨化で、未分化間葉系細胞より分化した骨芽細胞から、軟骨を経ず直接骨が形成されるもので頭蓋骨等に見られる。Cbfal/Pebp2αAのホモ変異体では、内軟骨性骨化も膜性骨化も完全に欠損していた。これは、骨芽細胞がその前駆細胞の段階で分化が止まっているためであった。すなわち、Cbfal/Pebp2αAが骨芽細胞の分化に必須な転写因子であることが明かとなった。ヘテロ変異体では、鎖骨、頭蓋骨の低形成および頭蓋縫合、泉門の開大が見られ、これらの表現型は、ヒトの常染色体優性遺伝疾患である、鎖骨頭蓋異形成症に類似した。鎖骨頭蓋異形成症の原因遺伝子は、6p21にあると推定され、これは、ヒトのCBFA1/PEBP2αAの座位と一致しており、我々の結果は、CBFA1/PEBP2αAが鎖骨頭蓋異形成症の原因遺伝子であることを示した。Cbfal/Pebp2αAが、骨形成、特に骨芽細胞の分化に必須の転写因子であることが明らかとなり、未分化間葉系細胞より骨芽細胞への分化を支配する遺伝子の一つとして初めて位置づけられた。

CBFA2/PEBP2αB/AML1被认为是急性白血病的致病基因，是属于runt结构域基因家族的转录因子，与果蝇分割基因中的配对规则基因之一runt具有同源性。我们通过生成基因敲除小鼠来分析该 runt 结构域基因家族的功能。他们首次揭示了其中一个基因 Cbfal/Pebp2αA 是控制成骨细胞分化的基因。骨骼以两种方式形成。一种类型是软骨内骨化，其中软骨形成，然后被骨替代，这对应于长骨的形成。另一种类型是膜骨化，骨是由未分化间充质细胞分化的成骨细胞直接形成，不经过软骨，见于颅骨。在Cbfal/Pebp2αA纯合突变体中，软骨内骨化和膜骨化均完全缺陷。这是因为成骨细胞在其祖细胞阶段停止分化。换句话说，表明Cbfal/Pebp2αA是成骨细胞分化所必需的转录因子。杂合突变体表现为锁骨和颅骨发育不全，以及颅骨缝和囟门扩张，这些表型与人类常染色体显性遗传病锁骨颅骨发育不良相似。锁骨颅骨发育不良的致病基因估计位于6p21，对应于人类CBFA1/PEBP2αA的位点，我们的结果表明CBFA1/PEBP2αA是锁骨颅骨发育不良的致病基因。研究表明，Cbfal/Pebp2αA是骨形成、尤其是成骨细胞分化所必需的转录因子，并首次被定位为控制未分化间充质细胞向成骨细胞分化的基因之一。

项目成果

期刊论文数量（17）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

小守壽文: "TdT(terminal deoxynucleotidyl transferase)" Molecular Medicine. 34. 486-486 (1997)

小森久文：“TdT（末端脱氧核苷酸转移酶）”《分子医学》34. 486-486（1997）。

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0
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Komori,T.et.al: "Targeted disruption of Cbfal results in a complete lack of bone formation owing to maturational arrest of osteoblasts" Cell. 89. 755-764 (1997)

Komori,T.et.al：“由于成骨细胞成熟停滞，有针对性地破坏 Cbfal 会导致骨形成完全缺乏”细胞。

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小守壽文: "転写因子Cbfal/Pebp2αAによる骨芽細胞分化と骨形成" Dtsch.med.Wschr.日本語翻訳版. 19. 1673-1682 (1997)

Hisafumi Komori：“转录因子 Cbfal/Pebp2αA 的成骨细胞分化和骨形成”Dtsch.med.Wschr 日文翻译。

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小守壽文: "骨芽細胞分化の鍵となる転写因子はCbfal/Pebp2αAであった" 細胞工学. 17. 344-348 (1998)

Hisafumi Komori：“成骨细胞分化的关键转录因子是 Cbfal/Pebp2αA”《细胞工程》17. 344-348 (1998)。

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小守壽文: "遺伝子CBFA1/PEBP2aA" 日本臨床. (in press).

Hisafumi Komori：“基因 CBFA1/PEBP2aA”日本临床（正在出版）。

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Komori T