末梢自己反応性B細胞の生体恒常性維持における役割の解明

阐明外周自身反应性 B 细胞在维持生物稳态中的作用

• 批准号: 22H03112
• 负责人: 田中 伸弥
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2027-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03112/
• 关键词: 自己免疫疾患; 免疫寛容

世界人口の数%は、何等かの自己免疫疾患に罹患していると報告されているが、その根本的治療法は確立されていない。同疾患の発症は、自己反応性リンパ球の活性化が直接的な原因となる。一部の自己免疫疾患においては、B細胞枯渇療法の有効性が、同疾患の制御におけるB細胞の重要性を示唆している。研究代表者は、末梢自己反応性B細胞の寛容破綻、それに続く自己免疫反応、疾患を生理的条件下で解析できる独自モデルを樹立しており、昨年度は、同マウスシステムを改変することにより、タモキシフェン投与によって、時期特異的に寛容破綻を誘導するシステムを樹立した。このモデルにおいては、タモキシフェン投与によって、B細胞の活性化マーカーであるCD86を発現するB細胞の活性化が生じ、それに伴って、CD4陽性T細胞の活性化が引き起こされることが明らかになった。また、血中における自己抗体産生が認められた。従って、このモデルは、自己免疫反応の初期過程から疾患発症に至る後期まで解析できるマウスモデルであることが明らかになった。また、自己免疫疾患発症の原因となるCD4陽性T細胞を同定する為に、T細胞活性化を追跡するレポーターマウスの樹立を行った。そのレポーターマウスでは、T細胞の活性化によって産生されるIL-2発現に同期してEGFPが発現する。同レポーターマウス由来のCD4陽性T細胞を抗原刺激することによって、IL-2とEGFPが共発現するT細胞が認められた為、同レポーターシステムは機能的であることが明らかになった。

据报道，世界上百分之几的人口患有某种类型的自身免疫性疾病，但尚未建立根本治疗方法。该疾病的发生是由自身反应性淋巴细胞的激活直接引起的。 B 细胞耗竭疗法在某些自身免疫性疾病中的有效性表明 B 细胞在控制疾病中的重要性。首席研究员建立了一个独特的模型，可以分析外周自身反应性B细胞的耐受破坏、随后的自身免疫反应以及生理条件下的疾病，去年，通过修改相同的小鼠系统，我们建立了一个诱导耐受的系统通过给予他莫昔芬以特定时间的方式分解。在该模型中，发现他莫昔芬给药导致表达 B 细胞活化标记物 CD86 的 B 细胞活化，进而引起 CD4 阳性 T 细胞的活化。此外，在血液中观察到自身抗体的产生。因此，表明该模型是可用于分析从发病初期到晚期的自身免疫反应的小鼠模型。此外，为了识别导致自身免疫性疾病发作的 CD4 阳性 T 细胞，我们建立了追踪 T 细胞激活的报告小鼠。在报告小鼠中，EGFP 与 T 细胞激活产生的 IL-2 表达同步表达。当用抗原刺激源自同一报告小鼠的CD4阳性T细胞时，观察到共表达IL-2和EGFP的T细胞，表明报告系统具有功能。

项目成果

Quiescent B Cells Acquire Sensitivity to Cell Cycle Arresting Agents by B Cell Receptor Stimulation

静止 B 细胞通过 B 细胞受体刺激获得对细胞周期阻滞剂的敏感性

• DOI: 10.1248/bpb.b22-00176
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biological and Pharmaceutical Bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: Takanatsu Hosokawa;Shinya Tanaka;Takeshi Mori;Yoshihiro Baba;Yoshiki Katayama
• 通讯作者: Yoshiki Katayama