ゲノム情報を基盤としたアレルギーメカニズム解明

基于基因组信息阐明过敏机制

基本信息

批准号：
20790705
负责人：
田中伸弥
金额：
$ 2.75万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20790705/
关键词：
サイトカイン Th2 IgE

项目摘要

Th2細胞はinterleukin(IL)-4によって、ナイーブCD4 T細胞から分化し、アレルギー病態形成に関与している。IL-4発現は、IL-4遺伝子座に存在する複数のエンハンサーによって制御されているが、我々は、IL-4遺伝子座3'領域下流に位置するConserved Non-coding Sequence(CNS)-2の欠損マウスにおいて、アレルギー反応を促進するIgEの産生がほとんどみられないことを見出したCNS-2欠損CD4T細胞は、IL-4存在下において、野生型とほぼ同程度のTh2分化を示す。一方で、CNS-2欠損によって、Th2分化に必須である抗原刺激直後のIL-4(初期IL-4)産生が減少していることが明らかとなった。加えて、Th2細胞が、CNS-2を欠損した場合は、生体において、再抗原刺激後のIL-4産生能を維持できず、IgE産生誘導能もほとんど見られなかった。以上の結果より、CNS-2は、初期IL-4産生を誘導すること、または、メモリーレスポンスにおけるTh2フェノタイプを維持することによって、持続的なIL-4産生を制御していることがわかり、ひいてはIgE産生誘導を引き起こしていることが明らかとなった。当研究によって、生体内において、IgEが産生されるためには、Th2細胞が一過性にIL-4産生能を獲得するでは不十分であり、その形質を維持し続けることが必要であることが示唆された。

Th2 细胞通过白细胞介素 (IL)-4 与初始 CD4 T 细胞分化，参与过敏发病机制。 IL-4 表达受到 IL-4 基因座上存在的多个增强子的调节，我们研究了位于 IL-4 基因座 3' 区域下游的保守非编码序列 (CNS)-2 的影响。 IL-4、CNS-2缺陷型CD4T细胞几乎不产生IgE，而IgE会促进过敏反应，但在缺陷小鼠中，其Th2分化水平几乎与野生型细胞相同。另一方面，研究表明，CNS-2 缺陷会在抗原刺激后立即减少 IL-4（早期 IL-4）的产生，而这对于 Th2 分化至关重要。此外，当Th2细胞缺乏CNS-2时，在体内重新刺激后，它们无法维持IL-4的产生能力，并且几乎没有观察到诱导IgE产生的能力。上述结果表明，CNS-2通过诱导初始IL-4产生或维持记忆反应中的Th2表型来控制持续的IL-4产生，进而揭示了IgE产生被诱导。这项研究表明，为了在体内产生 IgE，Th2 细胞暂时获得 IL-4 产生能力是不够的；有必要继续维持这种特性。