Green synthesis of pharmaceutical molecules based on metal-free atmospheric oxygen oxidation of amines

基于无金属大气氧氧化胺的药物分子绿色合成

• 批准号: 22H02124
• 负责人: 小川 昭弥
• 金额: $ 7.74万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02124/
• 关键词: メタルフリー; 常圧酸素酸化法; グリーン合成; 医薬関連分子; イミン; アミン; メタルフリー; 常圧酸素酸化法; グリーン合成; 医薬関連分子; イミン; アミン

交付申請書に従って、本年度は以下に示す研究成果を得た。(課題1) サリチル酸誘導体を有機触媒とするアミンのイミンへの酸化的脱水素反応の最適化を検討し、常圧酸素雰囲気下トルエン中90℃で2時間反応を行うことで、不安定イミンを系中で発生させ、これを単離することなく、モレキュラーシーブ共存下、系中で発生させたケテンと反応させることで、β-ラクタムを短工程で合成できることに成功した。次年度はこの最適化されたone-pot法を用いて新規なβ-ラクタム類の合成へ展開する。 (課題2) サリチル酸誘導体を触媒としたアミンの常圧酸素酸化法は、Ugi反応に見られるような多成分のone-pot反応に有効であった。そこでベンジルアミンとo-アミノベンジルアミンの多段階反応を取り上げ、詳細に反応条件を検討した。酸化的イミノ化反応、縮合反応、環化反応、芳香族化反応の4つの反応を組込んだ多段階反応をone-potで行うことでキナゾリン骨格を一挙に構築することに成功した。今後はE値などの環境調和指数の最適化を行う。 (課題3) サリチル酸触媒によるトリアリールメタンのメタルフリー合成法を応用すれば、機能性色素であるローダミン誘導体を短工程で合成可能と期待される。詳細に検討したところ、ローダミン誘導体を合成することに成功した。実験者により収率がやや若干変動することから、さらに実験方法の精査を行う予定である。(課題4) 安価サリチル酸自体を有機触媒とする医薬品などの機能性分子のグラムスケール合成について検討し、鍵過程である酸化的イミノ化がサリチル酸触媒によりグラムスケールで合成できることを見出した。さらに、本手法を含窒素ヘテロ環の合成に応用したところ、イミダゾールやチアゾールをグラムスケールで合成できることが明らかとなった。今後、3置換ピリジン骨格を有する医薬品分子のグラムスケール合成に応用する予定である。

遵循申请表，今年获得了以下研究结果。 (Problem 1) We investigated the optimization of the oxidative dehydrogenation reaction of amines with salicylic acid derivatives as organocatalysts on imines, and by conducting a reaction at 90° C. in toluene under an atmospheric oxygen atmosphere for 2 hours, unstable imines were generated in the system, and by reacting them with ketenes generated in the system in the presence of molecular sieves, we succeeded in synthesising β-内酰胺在短过程中。明年，我们将使用这种优化的单锅方法来开发新的β-内酰胺的合成。 （提示2）由水杨酸衍生物催化的胺的大气氧氧化方法对UGI反应中所见的多组分一锅反应有效。因此，取消了苄胺和O-氨基苯胺之间的多步反应，并详细检查了反应条件。通过在单盘中进行多步反应，其中包含四个反应：氧化性侵蚀，凝结，环化和芳香化，我们成功地构建了喹唑啉骨架。将来，我们将优化环境和谐指数，例如E值。 （问题3）通过应用三甲烷的水杨酸催化金属合成，可以预期可以在短过程中合成功能性染色胺衍生物。经过详细的研究，我们成功地合成了若丹明衍生物。由于产量的变化略有不同，具体取决于实验者，将对实验方法进行进一步的详细检查。 （问题4）我们研究了功能分子（例如使用廉价水杨酸作为有机催化剂的药物）的革兰氏尺度合成，发现可以使用水杨酸催化剂在革兰氏尺度上合成关键过程，氧化性模仿。此外，当将此方法应用于含氮杂环的合成时，据揭示了咪唑和噻唑可以以克的比例合成。将来，将应用于用三叠二取代的吡啶主链将药物分子的革兰氏级合成。