Green synthesis of pharmaceutical molecules based on metal-free atmospheric oxygen oxidation of amines

基于无金属大气氧氧化胺的药物分子绿色合成

• 批准号: 22H02124
• 负责人: 小川 昭弥
• 金额: $ 7.74万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02124/
• 关键词: メタルフリー; 常圧酸素酸化法; グリーン合成; 医薬関連分子; イミン; アミン

交付申請書に従って、本年度は以下に示す研究成果を得た。(課題1) サリチル酸誘導体を有機触媒とするアミンのイミンへの酸化的脱水素反応の最適化を検討し、常圧酸素雰囲気下トルエン中90℃で2時間反応を行うことで、不安定イミンを系中で発生させ、これを単離することなく、モレキュラーシーブ共存下、系中で発生させたケテンと反応させることで、β-ラクタムを短工程で合成できることに成功した。次年度はこの最適化されたone-pot法を用いて新規なβ-ラクタム類の合成へ展開する。 (課題2) サリチル酸誘導体を触媒としたアミンの常圧酸素酸化法は、Ugi反応に見られるような多成分のone-pot反応に有効であった。そこでベンジルアミンとo-アミノベンジルアミンの多段階反応を取り上げ、詳細に反応条件を検討した。酸化的イミノ化反応、縮合反応、環化反応、芳香族化反応の4つの反応を組込んだ多段階反応をone-potで行うことでキナゾリン骨格を一挙に構築することに成功した。今後はE値などの環境調和指数の最適化を行う。 (課題3) サリチル酸触媒によるトリアリールメタンのメタルフリー合成法を応用すれば、機能性色素であるローダミン誘導体を短工程で合成可能と期待される。詳細に検討したところ、ローダミン誘導体を合成することに成功した。実験者により収率がやや若干変動することから、さらに実験方法の精査を行う予定である。(課題4) 安価サリチル酸自体を有機触媒とする医薬品などの機能性分子のグラムスケール合成について検討し、鍵過程である酸化的イミノ化がサリチル酸触媒によりグラムスケールで合成できることを見出した。さらに、本手法を含窒素ヘテロ環の合成に応用したところ、イミダゾールやチアゾールをグラムスケールで合成できることが明らかとなった。今後、3置換ピリジン骨格を有する医薬品分子のグラムスケール合成に応用する予定である。

根据资助申请，我们今年取得了以下研究成果。 （问题1）我们研究了以水杨酸衍生物为有机催化剂的胺氧化脱氢生成亚胺反应的优化，通过在常压氧气气氛下在甲苯中于90℃反应2小时，去除了不稳定的亚胺。通过在系统内生成乙烯酮，并在分子筛存在下将其与系统内生成的乙烯酮反应，无需分离乙烯酮，我们成功地在短时间内合成了β-内酰胺。明年，我们将利用这种优化的一锅法合成新的β-内酰胺。 (课题2) 以水杨酸衍生物为催化剂的胺类的常压氧氧化法对于Ugi反应等多元一锅反应是有效的。因此，我们研究了苄胺和邻氨基苄胺的多步反应，并详细研究了反应条件。我们通过一锅法进行多步反应，包括氧化亚胺化反应、缩合反应、环化反应和芳构化反应，成功地一次性构建了喹唑啉骨架。未来我们将优化E值等环境协调指标。 (问题3)通过应用使用水杨酸催化剂的三芳基甲烷的无金属合成方法，预期可以在短工艺中合成作为功能性染料的罗丹明衍生物。经过详细研究，他们成功合成了罗丹明衍生物。由于产量因实验者的不同而略有不同，因此我们计划进一步检查实验方法。 （问题4）我们研究了利用廉价的水杨酸本身作为有机催化剂进行药物等功能分子的克级合成，发现关键过程氧化亚胺化可以利用水杨酸催化剂进行克级合成。此外，当将该方法应用于含氮杂环的合成时，很明显可以合成克级的咪唑和噻唑。未来，我们计划将该方法应用于具有三取代吡啶骨架的药物分子的克级合成。

项目成果

Innovative green oxidation of amines to imines under atmospheric oxygen

• DOI: 10.1039/d2ob01421a
• 发表时间: 2022-09-13
• 期刊: ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY
• 影响因子: 3.2
• 作者: Yamamoto，Yuki;Kodama，Shintaro;Ogawa，Akiya
• 通讯作者: Ogawa，Akiya

ヘテロ原子の特性を活かした反応開発

利用杂原子特性的反应开发

• 发表时间: 2023
• 作者: Yamaguchi Masayuki;Shu Wen;Kimura Takeyoshi;Vo Hoang-Giang Dai;Kida Takumitsu;Mori Toyoichiro;Kitani Makoto;Aridome Norifumi;Miyamoto Akira;小川昭弥
• 通讯作者: 小川昭弥

反応開発におけるヘテロ元素の特性

反应发展中异质元素的性质

• 发表时间: 2023
• 作者: Yamaguchi Masayuki;Shu Wen;Kimura Takeyoshi;Vo Hoang-Giang Dai;Kida Takumitsu;Mori Toyoichiro;Kitani Makoto;Aridome Norifumi;Miyamoto Akira;小川昭弥;小川昭弥
• 通讯作者: 小川昭弥

大阪公立大学 有機合成化学研究グループ 研究内容概略

大阪公立大学有机合成化学研究组研究内容概要

Direct synthesis and characterization of endohedral zinc (II) hemicryptophane complex

内嵌锌 (II) 半隐烷配合物的直接合成和表征

• DOI: 10.1016/j.tetlet.2022.154103
• 发表时间: 2022
• 期刊: Tetrahedron Letters
• 影响因子: 1.8
• 作者: Yoshimasa Makita;Yuya Akagi;Yuka Aoyagi;Genta Yakabe;Yuya Hirai;Akihiro Nomoto;Shin-ichi Fujiwara;Akiya Ogawa
• 通讯作者: Akiya Ogawa