Girdinファミリー分子の機能と精神神経疾患・がんの病態形成における役割

Girdin家族分子的功能及其在神经精神疾病和癌症发病机制中的作用

基本信息

批准号：
26253024
负责人：
高橋雅英
金额：
$ 9.82万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26253024/
关键词：
エンドサイトーシス Girdin

项目摘要

細胞がエンドサイトーシスにおいてカーゴを取り込むためには、まず細胞膜が内側にくびれ、その後膜小胞として細胞膜と遊離する必要がある。細胞膜の遊離に重要な働きをする分子としてdynamin GTPase（以下dynamin）が知られているが、今回、私達はdynaminの新規結合分子としてGirdinを同定した。Girdinはアクチン結合タンパク質であり、今回の生化学的解析によりGirdinがdynaminと直接結合し、dynaminのGTPase活性を上昇させることを明らかにした。Girdinのdynaminに対する結合の責任ドメインはGirdinのN末端ドメインであり、同ドメインを介したdynamin/Girdin間の結合が膜小胞の切断に重要な働きをすることを明らかにした。以前の研究により、Girdinは上皮増殖因子受容体（epidermal growth factor receptor、以下EGFR）と結合することが明らかにされている。今回の検討によりGirdinのN末端ドメインがEGFRと結合するとdynamin/Girdinの複合体形成が競合的に阻害され、従ってdynaminの活性が上昇せず、結果的に膜小胞の切断が抑制されることを明らかにした。これと同様の機構でインテグリンを含む膜小胞の切断もGirdinは制御することができない。一方、トランスフェリン受容体やE-cadherin等のカーゴを含む膜小胞の場合、Girdinはこれらのカーゴと結合せず、従ってdynamin/Girdin複合体が形成されることで膜小胞の切断が促進されることを明らかにした。上記の研究結果は、今まで推定されているアダプター分子群による選別とは別の選択的エンドサイトーシスのしくみがあることを示しており、細胞の種類や状況に特異的な細胞活動や機能に重要であると考えている。

为了使细胞通过内吞作用摄取物质，细胞膜必须首先向内收缩，然后作为膜囊泡从细胞膜中释放出来。 Dynamin GTPase（以下简称dynamin）已知是一种在细胞膜释放中起重要作用的分子，在这里我们鉴定了Girdin作为dynamin的新结合分子。 Girdin是一种肌动蛋白结合蛋白，生化分析表明Girdin直接与dynamin结合并增加dynamin的GTPase活性。我们发现负责 Girdin 与 dynamin 结合的结构域是 Girdin 的 N 末端结构域，并且 dynamin 和 Girdin 通过该结构域的结合在膜囊泡的裂解中发挥重要作用。先前的研究表明 Girdin 与表皮生长因子受体 (EGFR) 结合。本研究表明，当Girdin的N末端结构域与EGFR结合时，dynamin/Girdin复合物的形成被竞争性抑制，因此dynamin活性不会增加，结果，膜囊泡裂解被抑制。 Girdin 也无法通过类似的机制控制含有整合素的膜囊泡的裂解。另一方面，在含有运铁蛋白受体和E-钙粘蛋白等货物的膜囊泡的情况下，Girdin不与这些货物结合，因此动力/Girdin复合物的形成促进了膜囊泡的裂解。上述研究结果表明，存在一种选择性内吞机制，与迄今为止推测的一组接头分子的选择不同，并且它影响特定于细胞类型和情况的细胞活性和功能，我认为这很重要。。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Regulation of cargo-selective endocytosis by dynamin 2 GTPase-activating protein girdin.

DOI：
10.15252/embj.201488289
发表时间：
2014-09-17
期刊：
The EMBO journal
影响因子：
0
作者：
Weng L;Enomoto A;Miyoshi H;Takahashi K;Asai N;Morone N;Jiang P;An J;Kato T;Kuroda K;Watanabe T;Asai M;Ishida-Takagishi M;Murakumo Y;Nakashima H;Kaibuchi K;Takahashi M
通讯作者：
Takahashi M

癌症相关成纤维细胞中 Akt 信号下游 Girdin 的磷酸化会导致肿瘤生长。

DOI：
发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
0
作者：
山村由美子;浅井直也;榎本篤;加藤琢哉;三井伸二;近藤裕史;前田健吾;室原豊明;高橋雅英
通讯作者：
高橋雅英

腫瘍微小環境におけるAkt結合蛋白Girdinの関与の検討

Akt 结合蛋白 Girdin 在肿瘤微环境中的参与研究

DOI：
发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
0
作者：
Tanegashima K.;Ohta S.;K. Suzuki;K. Tsuji;A. Shigenaga;A. Otaka;T. Hara.;山村由美子，浅井直也，榎本篤，三井伸二，高橋雅英
通讯作者：
山村由美子，浅井直也，榎本篤，三井伸二，高橋雅英