がんの線維化におけるMeflinの機能解析と新規治療法の開発研究

Meflin 在癌症纤维化中的功能分析和新疗法的研究

基本信息

批准号：
20H03467
负责人：
高橋雅英
金额：
$ 11.4万
依托单位：
Fujita Health University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

膵がんにおいて、がん関連線維芽細胞（Cancer-associated fibroblasts; CAF）を枯渇させたり、あるいはその増殖を抑制することによる治療の試みは、マウスや患者において成功しなかった。その原因の１つに、CAFには腫瘍抑制的CAFと腫瘍促進的CAF（それぞれrCAFとpCAF）という機能が異なるCAFが存在している可能性が考えらえている。今回我々は、遺伝的および薬理学的アプローチにより、rCAF特異的マーカーであるグリコシルホスファチジルイノシトールアンカー型細胞表面タンパク質MeflinをCAFに発現誘導すると、マウス膵がんの化学療法感受性が改善することを示した。まず、ケミカルライブラリーのスクリーニングにより、合成非天然型レチノイドであるAm80が、CAFにおけるMeflinの発現を効果的に誘導することができる試薬であることを明らかにした。膵がんモデルマウスへのAm80の投与により、CAFにおけるMeflinの発現が増強するとともに、腫瘍血管面積の増加や腫瘍内薬物送達の増加を見られ、化学療法に対する膵がんの感受性が改善された。メカニズム的には、Meflinはリシルオキシダーゼと相互作用してそのコラーゲン架橋活性を阻害することにより、腫瘍微小環境における組織硬化の抑制に関与していた。これらのデータは、CAFのheterogeneityを調節することが膵がん治療の戦略になることを示唆した。

通过消耗癌症相关成纤维细胞（CAF）或抑制其增殖来治疗胰腺癌的尝试在小鼠或患者中尚未成功。原因之一是可能存在具有不同功能的CAF，即肿瘤抑制性CAF和肿瘤促进性CAF（分别为rCAF和pCAF）。在这里，我们发现通过遗传和药理学方法诱导 CAF 中 rCAF 特异性标记物糖基磷脂酰肌醇锚定细胞表面蛋白 Meflin 的表达可提高小鼠胰腺癌的化疗敏感性。首先，通过筛选化学文库，我们发现Am80是一种合成的非天然类维生素A，是一种可以有效诱导CAF中Meflin表达的试剂。给胰腺癌模型小鼠施用Am80可增强CAF中Meflin的表达，增加肿瘤血管面积和瘤内药物递送，并提高胰腺癌对化疗的敏感性。从机制上讲，Meflin 通过与赖氨酰氧化酶相互作用并抑制其胶原交联活性来抑制肿瘤微环境中的组织僵硬。这些数据表明调节 CAF 异质性可能是胰腺癌治疗的一种策略。