ヒトiPS細胞由来異所性ヒト骨髄を用いた急性骨髄性白血病幹細胞維持機構の解明

利用源自人 iPS 细胞的异位人骨髓阐明急性髓系白血病干细胞的维持机制

基本信息

批准号：
18H06163
负责人：
二井偉暢
金额：
$ 1.91万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-08-24 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18H06163/
关键词：
AML iPS細胞微小環境幹細胞骨髄微小環境

项目摘要

急性骨髄性白血病(AML)治療後の再発は、骨髄微小環境で維持されるAML幹細胞(AMLSC)が原因であることが明らかになってきている。ヒト造血幹細胞(HSC)とAMLSCの骨髄微小環境での機能をin vivoで解析するために免疫不全マウスなどの遺伝子改変マウスが開発されてきたが、種差の大きな問題がある。In vivoでヒト由来細胞の機能解析を行なう目的でこれまで様々な遺伝子改変マウスが作製されてきた。ヒト細胞の生着能を改善した免疫不全マウスへのAML患者細胞の生着率は約50％であり、加えてヒトサイトカイン(IL3、GM-CSF、SCF)のトランスジェニックマウスではさらに生着能が高まることが示された。しかし、これらの研究はマウス骨髄微小環境とヒトAML細胞との関係を解析する方法である。本研究では免疫不全マウス体内にヒトiPS細胞から異所性ヒト骨髄を作り出し、ヒト骨髄微小環境内でHSCやAMLSCがどのように維持されているかを明らかにすることを目的としている。本研究期間内に免疫不全マウス体内にヒiPS細胞から異所性ヒト骨髄を作製することに成功した。今後は作製した異所性ヒト骨髄へのHSCやAMLSCの生着能の確認を行う。本研究の成果は、ヒト骨髄微小環境によるAMLSC維持機構の解明へとつながり、骨髄微小環境を標的としたAML新規治療標的分子の同定が期待される。また、ヒトiPS細胞を利用した骨髄微小環境の解析方法は、再生不良性貧血など骨髄微小環境をターゲットとした治療薬開発に応用されることが期待できる。

显然，急性髓样白血病（AML）治疗后的复发是由骨髓微环境中维持的AML干细胞（AMLSC）引起的。已经开发出遗传改性的小鼠，例如免疫缺陷小鼠，以分析体内骨髓微环境中人类造血干细胞（HSC）和AMLSC的功能，但是物种差异存在一个主要问题。已经产生了各种遗传修饰的小鼠，以对体内人类衍生的细胞进行功能分析。 AML患者细胞对免疫缺陷小鼠的植入率约为50％，此外，具有人类细胞因子（IL3，GM-CSF，SCF）的转基因小鼠表现出更大的植入能力。但是，这些研究是分析小鼠骨髓微环境与人AML细胞之间关系的方法。这项研究旨在在免疫功能低下的小鼠中产生来自人IPS细胞的异位人骨髓，并阐明如何在人骨髓微环境中保持HSC和AMLSC。在本研究期间，我们成功地从IPS细胞中成功产生了免疫功能低下的小鼠的异位人骨髓。将来，我们将确认HSC和AMLSC植入已产生的异位人骨髓中。这项研究的结果将导致人类骨髓微环境阐明AMLSC维持的机制，并预计将确定针对骨髓微环境的新的AML靶分子。此外，可以期望使用人IPS细胞分析骨髓微环境，以应用于针对骨髓微环境的治疗剂的发展，例如性贫血。