Model establishment for hepatocarcinogenesis using artificial intelligence

利用人工智能建立肝癌发生模型

基本信息

批准号：
21K07939
负责人：
北畑富貴子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-02-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究では、独自に確立してきた学術・技術基盤に基づき、以下の目的を設定した。(1) 肝癌ゲノム情報と癌微小環境の空間的多様性の機械学習による臨床予測モデルの構築、 (2) ヒトiPS細胞由来多細胞肝臓オルガノイドの開発と微小環境と病態形成に関わる細胞連関解析から肝癌の臨床病態を数理学的に予測かつ細胞生物学的に証明することを目的とし、今年度の実績として下記を得た。(1) HBV陽性肝細胞癌についてHBV integration siteを集計し、患者毎のintegration site数は多くの症例で限定されたintegration siteのみ同定された。格子状に並んだ細胞が確率的に死滅・増殖を繰り返していく確率モデルを用いて実際に観測されたHBV DNA integration siteの分布を説明可能か検証した。空間構造の影響を考慮して格子モデルと混合モデルを作成して比較検討した。格子モデルでより多くのintegration siteが残存していたことに対し混合モデルでは１つのintegration siteを持つ細胞がモノクローナルに格子全体を占有していたことから空間構造がintegration siteの多様性を保つことに寄与することが示唆された。(2)HBV integrationのみを有するiPS細胞と、上記1により解析された微小環境の空間的多様性と発癌に関連すると抽出された遺伝子変異群との形質の違いを解析する検討を進めた。今年度はゲノム編集により標的遺伝子を改変したヒトiPS細胞を用いて、発癌病態の一部を再現しうる肝疾患病態解析モデルを構築した。標的領域へHBVゲノムをknock inすることによって新規のヒトiPS細胞株を樹立、肝細胞系譜に誘導したところ、疾患モデル型細胞株では増殖能と細胞周期関連遺伝子群の発現が有意に高く、肝発癌病態の一部が再現された。

在这项研究中，根据独立建立的学术和技术基础设施设定了以下目的。（1）通过肝癌基因组信息和小型环境中空间多样性的机械学习来构建临床预测模型，（2）由人IPS细胞衍生的多肝脏器官的发展以及与小型环境和病理学有关的细胞链接分析形成。（1）对于HBV阳性肝细胞癌，HBV整合位点汇总，并且仅在许多情况下发现每个患者的整合位点的数量。研究了HBV DNA积分位点的分布，实际上使用了概率模型观察到，其中研究了细胞在随机杀死和增殖的晶格中排成一列的细胞。考虑到空间结构的影响，创建并比较了混合模型和混合模型。空间结构保持了积分位点的多样性，因为混合模型中具有一个积分位点的细胞在晶格模型中占据了整个晶格的混合模型中。（2）检查是为了分析仅具有HBV整合的IPS细胞之间的差异，以及通过上述1分析的显微镜的显微镜多样性与与癌变相关的基因突变组之间的过渡。今年，一种可以再现一部分癌变的肝病状况分析模型用于使用通过基因组编辑修饰靶向基因的人IPS细胞。当建立新的人IPS细胞植物并通过将HBV基因组敲入目标区域而诱导肝细胞谱系时，疾病模型 - 型细胞具有生长和细胞周期基因组的显着表达。。