黒質へのコリン作働性入力の除去によるMPTPのドーパミン神経毒性の抑制効果

MPTP 通过消除黑质的胆碱能输入来抑制多巴胺能神经毒性

基本信息

批准号：
06680735
负责人：
高田昌彦
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

パーキンソン病が黒質ドーパミンニューロンの変性により発症することはよく知られている。近年パーキンソン病の誘発物質として発見されたN-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine(MPTP)を用いた研究が広く進められ、MPTPの黒質ドーパミンニューロンに対する神経毒性の発現機序がしだいに解明されてきた。本研究では、黒質ドーパミンニューロンが脚橋被蓋核からコリン作働性入力を受けているという事実に基づき、黒質へのコリン作働性入力がMPTPのドーパミン神経毒性の発現に如何に関与しているかということを形態学的に検討した。現在までに以下の結果が得られた。(1)MPTPの活性代謝産物であるMPP^+を黒質に注入したラットでは、ドーパミンの合成酵素であるチロシン水酸化酵素に対して免疫反応性を示す黒質ニューロンの数が激減した。このような毒性効果はMPP^+の投与量に依存していた。(2)興奮性アミノ酸のひとつであるイボテン酸により脚橋被蓋核を化学的に破壊したラットでMPP^+を黒質内注入すると、脚橋被蓋核に生理的食塩水を注入した対照群と比較し、チロシン水酸化酵素免疫陽性を示す黒質ニューロンの数が有意に多かった。このような現象は脚橋被蓋核の破壊程度に依存していた。以上の結果から、脚橋被蓋核から黒質へのコリン作働性入力を除去することによりMPTPのドーパミン神経毒性が抑制されることが明らかになった。アセチルコリンレセプターには、ニコチン様レセプターとムスカリン様レセプターの2種類があり、そのいずれもが黒質ドーパミンニューロンに存在することが報告されている。今後はこれら2種類のアセチルコリンレセプターに作用するagonistやantagonistを用いて、MPTPの黒質ドーパミンニューロンに対する神経毒性の変化を解析したい。

众所周知，帕金森病是由黑质多巴胺神经元变性引起的。最近发现的 N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (MPTP) 作为帕金森病的诱导剂的研究已广泛进行，MPTP 对黑质多巴胺神经元的神经毒性作用其机制已逐渐阐明。在这项研究中，基于黑质多巴胺神经元从脚桥被盖核接收胆碱能输入的事实，我们研究了黑质的胆碱能输入如何参与MPTP多巴胺能神经毒性的表达，我们从形态学上检查了是否是这种情况。。迄今为止，已获得以下结果。 (1) 在将MPP^+（MPTP的活性代谢物）注射到黑质的大鼠中，对酪氨酸羟化酶（一种多巴胺合酶）具有免疫反应性的黑质神经元的数量急剧减少。这种毒性作用取决于MPP^+的剂量。 (2)用兴奋性氨基酸鹅膏蕈酸化学破坏大鼠脚桥被盖核，将MPP^+注射到黑质中，而相反，将生理盐水注射到脚桥被盖核中。与对照组相比，显示酪氨酸羟化酶免疫阳性的神经元明显更高。这种现象取决于脚桥被盖核的破坏程度。这些结果表明，通过去除从脚桥被盖核到黑质的胆碱能输入，可以抑制 MPTP 的多巴胺能神经毒性。有两种类型的乙酰胆碱受体，烟碱受体和毒蕈碱受体，据报道这两种受体都存在于黑质多巴胺神经元中。今后，我想利用作用于这两类乙酰胆碱受体的激动剂和拮抗剂来分析MPTP对黑质多巴胺神经元的神经毒性变化。