膜タンパク質機能制御を目指した梯子状ポリエーテルライブラリーの合成

用于控制膜蛋白功能的梯状聚醚文库的合成

基本信息

批准号：
15655033
负责人：
大石徹
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

赤潮の原因毒であるブレベトキシン類に代表される梯子状ポリエーテル化合物は,電位依存性ナトリウムチャネルに結合して強力な神経毒性を発現するが,この他にも標的タンパク質の不明な梯子状ポリエーテル毒は数多く存在している。本研究では,有機合成化学的アプローチを基本戦略とし,ポストゲノムサイエンスを指向した新たな分子プローブの創製を目的とした。すなわち梯子状ポリエーテル構造が高い親和性と選択性でタンパク質の膜貫通部位を認識することに着目し,有機合成化学的手法を用いて種々の人工ポリエーテル分子をコンビナトリアルに合成し,得られた梯子状ポリエーテルライブラリーの新たな分子プローブとしての可能性を探索する。今回,強力な細胞毒性を有するジムノシン-Aに注目し,角間メチルを持ち主に6/7/6環システムの繰り返し構造からなる6/6/7/6/6/7/6七環性モデル化合物の合成を計画した。繰り返し構造を同時にワンポットで構築できれば工程数を大幅に短縮できると考え,多重環化法を適用することにした。即ち,三つのフラグメントを連結して合成したジエステルに対し,低原子価チタンを用いるジチオアセタールとエステルとの分子内環化反応(武田反応)を行ったところ,期待通り二重環化が進行し六環部を構築できた。ヒドロキシジチオアセタールの二重環化反応により七員環を構築し,最後に角間メチルを導入し,ビルディングブロックから僅か15段階で七環性化合物を合成することに成功した(投稿準備中)。

以短尾藻毒素为代表的梯状聚醚化合物是赤潮的致病毒素，通过与电压门控钠通道结合而表现出强烈的神经毒性，但也存在目标蛋白未知的梯状聚醚化合物，其毒物有多种。在这项研究中，基本策略是有机合成化学方法，目的是创建针对后基因组科学的新分子探针。具体来说，我们关注梯状聚醚结构以高亲和力和选择性识别蛋白质跨膜位点的事实，并使用有机合成化学方法以组合方式合成了各种人工聚醚分子，我们探索了梯状聚醚结构的潜力。像聚醚库一样作为新的分子探针。此次，我们重点关注细胞毒性较强的gynosine-A，开发了由6/7/6环系重复结构组成的6/6/7/6/6/7/6七环模型化合物。我们计划合成甲基。我们决定应用多重环化方法，认为如果可以在一锅中同时构建重复结构，则可以显着减少步骤数。具体来说，当我们在通过连接三个片段合成的二酯上使用低价钛在二硫缩醛和酯之间进行分子内环化反应（武田反应）时，双环化按照预期进行，我能够构建六角形部分。通过羟基二硫缩醛的双环化反应构建了七元环，最后引入方甲基，仅用15步就成功地从该构建单元合成了七元环（准备提交）。