自己組識化して活性を発現する天然物アンフィジノールの全合成と分子複合体の構造解析

自组装并表现出活性的天然产物amphidinol的全合成以及分子复合物的结构分析

基本信息

批准号：
17655041
负责人：
大石徹
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

アンフィジノール3(AM3)は,渦鞭毛藻から単離された強い抗真菌活性を有する天然有機化合物であり,2個のポリヒドロキシテトラヒドロピラン部分,長鎖ポリエン部分,および長鎖ポリオール部分から成る特徴的な構造を有する。AM3は,自己会合(自己組織化)によって分子複合体(チャネル複合体)を形成し,細胞膜に穴をあけることで強力な抗真菌活性と溶血活性を発現すると考えられている。しかしながら,AM3によって構成される分子複合体の構造は,現在のところ全く明らかになっていない。その大きな理由のひとつとして,膜中での分子構造解析法が,現時点では十分に開発されていない事が挙げられる。そこで本研究者は,AM3の脂質2分子膜中での3次元構造解析を行う事を目的とし,^<13>Cおよび^<19>Fで標識したAM3(分子プローブ)を化学合成し,^<13>C{^<19>F}REDOR測定により分子内での長距離核間情報を得ることにした。平成18年度は,ポリヒドロキシテトラヒドロピラン部分の合成を検討した。プロピン酸エチルに対してヨウ化水素のシス付加反応を行い,DIBAL還元後,酸触媒によるトランス体への異性化を行い,臭化アリルマグネシウムと反応させてラセミ体の第二級アルコールを得た。Sharplessエポキシ化反応による速度論的光学分割を行い光学活性体へと変換した。アルコールをTBS基で保護した後,Grubbs触媒を用いたアリルパラメトキシベンジルエーテルとのクロスメタセシス反応を行ったところ反応は位置選択的に進行し,望むカップリング体を得ることに成功した。得られたジエンに対してSharplessの不斉ジヒドロキシル化反応を行ったところ,反応は位置選択的に進行し,望むジオールを立体選択的に得ることに成功した。さらに,ビニルスズ誘導体とのStilleカップリング反応によりジエンへと変換した。

Amphidinol 3 (AM3) 是一种从甲藻中分离出来的具有强抗真菌活性的天然有机化合物，由两个多羟基四氢吡喃部分、一个长链多烯部分和一个长链多元醇部分组成，具有特征结构。 AM3被认为通过自缔合（自组装）形成分子复合物（通道复合物），并通过在细胞膜上打孔而发挥强大的抗真菌和溶血活性。然而，目前AM3组成的分子复合物的结构尚未完全阐明。造成这种情况的主要原因之一是目前分析膜分子结构的方法尚未得到充分发展。因此，本研究人员化学合成了^<13>C和^<19>F标记的AM3（分子探针），目的是分析AM3在脂质双层膜中的三维结构。通过^<13>C{^<19>F}REDOR测量获得分子内的核间信息。 2006年，我们研究了聚羟基四氢吡喃部分的合成。丙醇乙酯发生碘化氢顺式加成反应，DIBAL还原后，在酸催化剂下异构化为反式，与烯丙基溴化镁反应，得到外消旋仲醇。通过 Sharpless 环氧化反应进行动力学光学拆分，将其转化为光学活性形式。用TBS基团保护醇后，在格鲁布斯催化剂下与烯丙基对甲氧基苄基醚进行交叉复分解反应，反应进行区域选择性，成功生成了所需的偶联产物。当所得二烯进行Sharpless不对称二羟基化反应时，反应进行区域选择性，并成功立体选择性地得到所需的二醇。进一步与乙烯基锡衍生物通过Stille偶联反应转化为二烯。