変性赤血球による非アルコール性脂肪性肝炎病態の修飾

退化红细胞对非酒精性脂肪性肝炎病理学的改变

• 批准号: 18659214
• 负责人: 河田 則文
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Osaka City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18659214/
• 关键词: 脂肪肝; 脂肪性肝炎; 赤血球; マクロファージ

非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、アルコールを摂取しないにも関わらず大滴性の脂肪肝に加え、種々の程度の炎症細胞浸潤、肝細胞壊死と線維化を伴う進行性の疾患である。一部のNASH症例は肝硬変、肝癌に進展すると言われており、早急な病態の解明とそれに基づく治療法の確立が急務である。一方、近年メタボリックシンドロームという概念が注目されている。メタボリックシンドロームとは、内臓脂肪の蓄積がきっかけとなり耐糖能異常、高脂血症、高血圧などが一個人に集積する状態であり、動脈硬化性疾患発症の背景として重要であると考えられている。NASHは、メタボリックシンドロームの肝臓での表現型と考えられているが、その関連性に関しては不明な点が多い。その原因の一つとして、脂質の過食をもとに発生する適切なNASH動物モデルが今まで存在しなかった点が挙げられる。申請者らは、ウサギを用いた新たなNASH動物モデルを作製した。本モデルでは長期間にわたり高コレステロール・高脂肪食を与えることで脂肪性肝炎、さらには、肝硬変が誘導される。本動物モデルの肝組織の検討で、1)電子顕微鏡による肝臓の観察で、赤血球を捕食する貪食細胞が多数みられ、2)鉄染色にて肝内に鉄陽性細胞が多数見られた。すなわち、脂肪性肝炎では肝macrophageの活性化と赤血球自体の変性により、赤血球処理機構が亢進し、赤血球のヘモグロビンに由来する鉄がmacrophage内で蓄積し、その結果鉄依存性の酸化ストレスが生じて肝炎を誘発することが示唆された。NASHの病態に活性化macrophageと赤血球が相互作用するという仮説はこれまでなく、本研究は極めて独創性が高く、NASH研究の新たな進歩に寄与する可能性がある。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种在不摄入酒精的情况下仍伴有大水泡脂肪肝、不同程度炎症细胞浸润、肝细胞坏死和纤维化的进展性疾病。据说一些NASH病例会进展为肝硬化和肝癌，迫切需要快速明确病理并据此建立治疗方法。另一方面，代谢综合征的概念近年来引起人们的关注。代谢综合征是由于内脏脂肪堆积而导致个体出现糖耐量异常、高脂血症、高血压等的一种病症，被认为是动脉硬化性疾病发生的重要背景。 NASH 被认为是代谢综合征的一种肝脏表型，但其关系仍不清楚。原因之一是，到目前为止，还没有合适的 NASH 动物模型，NASH 是基于脂肪暴饮暴食而发生的。申请人利用兔子创建了一种新的 NASH 动物模型。在该模型中，通过长期给动物喂食高胆固醇和高脂肪饮食来诱发脂肪性肝炎和进一步的肝硬化。对该动物模型的肝脏组织进行检查发现，1）使用电子显微镜观察肝脏发现大量吞噬红细胞的吞噬细胞，2）铁染色显示肝脏内有大量铁阳性细胞。肝。换句话说，在脂肪性肝炎中，肝脏巨噬细胞的活化和红细胞本身的变性增强了红细胞的处理机制，来自红细胞血红蛋白的铁在巨噬细胞内积聚，导致铁依赖性氧化应激。有人认为它会诱发肝炎。在NASH的病理学中，从未有过活化的巨噬细胞与红细胞相互作用的假设，而这项研究极具原创性，可能有助于NASH研究的新进展。

项目成果

Cancer serum proteomics in gastroenterology.

胃肠病学中的癌症血清蛋白质组学。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Gastroenterology 130
• 作者: Takahara Y;Takahashi M;et al.;Kawada N;Kawada N
• 通讯作者: Kawada N

Gene expression during chemically induced liver fibrosis:effect of halofuginoneon TGF-beta signaling.

化学诱导肝纤维化过程中的基因表达：卤常酮对 TGF-β 信号传导的影响。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Cell Tissue Res. 328
• 作者: Gnainsky Y;Kushnirsky Z;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Expression of large tenascin-C splicec variants by hepatic stellate cells/myofibroblasts in chronic hepatitis C.

慢性丙型肝炎中肝星状细胞/肌成纤维细胞表达大腱蛋白-C 剪接变体。

• 发表时间: 2007
• 期刊: J Hepatol. 46
• 作者: El-Karef A;Kaito M;et. al.
• 通讯作者: et. al.