ポリコーム遺伝子群を用いた造血幹細胞増幅の試み

尝试利用Polycomb基因簇扩增造血干细胞

基本信息

批准号：
15659073
负责人：
瀧原義宏
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659073/
关键词：
造血幹細胞自己複製増幅ポリコーム遺伝子群 DNA複製開始制御 Cdt1 Geminin

项目摘要

造血幹細胞を利用した造血幹細胞移植療法は、白血病をはじめとして今までは不治の病と考えられていた疾患に対して驚異的な治療成果を挙げ始めている。しかし、造血幹細胞の需要の増大とは裏腹に少子化等によってHLAの適合したドナーの確保が難しいことも多い。そこで、造血幹細胞をex vivoで増幅する技術の開発が待たれるが、現在のところ造血幹細胞を制御する分子基盤については十分に理解されていない。本研究では、クロマチンの高次構造を制御することによって転写の維持を担っているポリコーム遺伝子群に着目し、遺伝子欠損マウスを作製し解析することによってポリコーム遺伝子群rae28が遺伝子量依存的に自己複製する造血幹細胞の活性制御を行っていることをはじめて明らかにし、造血幹細胞増幅の可能性を検討した。レトロウイルスベクターを用いてrae28を造血幹細胞に高発現させると造血幹細胞の数倍の増幅が起こることがわかった。さらに、ポリコーム遺伝子群複合体がDNAの複製開始制御を担うCdt1の阻害因子Gemininと結合し、細胞増殖制御に関っていることを新たに見つけた。これらの解析結果により、造血幹細胞を増幅するための新たな技術開発に道が開かれることが期待される。

使用造血干细胞的造血干细胞移植疗法开始对包括白血病在内的以前被认为无法治愈的疾病产生惊人的治疗效果。然而，尽管对造血干细胞的需求不断增加，但由于出生率下降等因素，往往很难找到HLA匹配的供体。因此，等待离体扩增造血干细胞的技术的发展，但控制造血干细胞的分子基础目前尚未完全了解。在本研究中，我们重点研究了多梳基因组，该基因组负责通过控制染色质的高阶结构来维持转录，通过创建和分析，发现多梳基因组rae28以基因剂量依赖的方式进行自我复制。我们首次揭示了基因缺陷小鼠的造血干细胞活性受到调节，并研究了扩增造血干细胞的可能性。我们发现，当使用逆转录病毒载体在造血干细胞中高表达rae28时，造血干细胞扩增数倍。此外，我们新发现polycomb基因复合物与Cdt1抑制剂Geminin结合，控制DNA复制的启动，并参与细胞增殖的控制。这些分析结果有望为扩增造血干细胞新技术的开发铺平道路。