精神分裂病原因候補遺伝子としての脳特異的新規リンクモジュール遺伝子解析

脑特异性新型链接模块基因分析作为导致精神分裂症的候选基因

基本信息

批准号：
13877151
负责人：
大橋俊孝
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

1.第1染色体に連鎖する精神分裂病患者家系の検索本邦では遺伝子連鎖解析のための精神分裂病家系のDNAサンプル集めは実質的に困難であり、多くの家系を持つ海外の研究室との共同研究を試みた。Peltonenらの持つフィンランド人精神分裂病家系において第1染色体に連鎖する家系があるかどうか共同研究として検索を行ってもらった。その結果1番染色体長腕上に2つの遺伝子マーカーに連鎖する2家系を同定した。それらは染色体1q32-q42の範囲内に位置するため、本プロジェクトのBRAL1,BCAN両遺伝子は除外されたが、第1染色体上にも精神分裂病家系の連鎖する座位が複数存在することを示し、引き続き他の精神分裂病家系の連鎖解析を行うことの重要性を示唆している。2.BRAL遺伝子の発現解析マウスで相同遺伝子Bral1をクローニングし、さらにBral1特異的抗体を作成することによりその発現を詳細に調べた。その成果は論文化(Mol.Cell.Neurosci.)することが出来た。Bral1 mRNAは神経細胞が発現しており、そのタンパク質の発現は中枢神経ランビエ絞輪に局在していた。さらにその局在はヒアルロン酸(HA)結合型コンドロイチン硫酸プロテオグリカンのversican V2とcolocalizeすることを示した。ランビエ絞輪は神経の活動電位の発生と跳躍伝導に重要であることが知られている。我々はBral1が絞輪の細胞外部において、陰性に荷電したヒアルロン酸にversicanコアプロテインを固定し、電位依存性NaチャンネルによりNaイオンが細胞内外に出入りし活動電位を生ずるための細胞外環境を整えている役割をしていると考えている。以上の内容は学会・シンポジウムにも取り上げられ議論された。リンクモジュール遺伝子に共通したモチーフを指標として、新規リンクモジュール遺伝子である脳リンクプロテインBral2遺伝子をクローニングした。マウスBral2のmRNA, proteinレベルの詳細な発現解析と免疫組織化学的解析より、Bral2は神経核においてbrevicanと共存し、その機能維持に重要であることを見い出した。これは本年度日本生化学会において報告された。

1. 寻找1号染色体连锁的精神分裂症家族在日本，从精神分裂症家族中收集DNA样本进行遗传连锁分析实际上很困难，从1号染色体连锁的精神分裂症家族中收集DNA样本也很困难。我们尝试了联合研究。作为一个联合研究项目，我们进行了一项研究，以确定 Peltonen 等人的芬兰精神分裂症家族是否与 1 号染色体有关。结果，鉴定出了与 1 号染色体长臂上的两个遗传标记相关的两个家族。虽然 BRAL1 和 BCAN 基因都被排除在该项目之外，因为它们位于染色体 1q32-q42 范围内，但研究表明，在 1 号染色体上存在多个与精神分裂症家族相关的基因座。这表明继续对其他基因进行连锁分析的重要性精神分裂症家庭。 2. BRAL基因的表达分析我们在小鼠体内克隆了同源基因Bral1，并通过创建Bral1特异性抗体进一步详细研究了其表达。结果发表在一篇论文（Mol.Cell.Neurosci.）中。 Bral1 mRNA在神经元中表达，蛋白表达定位于中枢神经Ranvier环。此外，它的定位被证明与多功能蛋白聚糖 V2（一种透明质酸 (HA) 结合的硫酸软骨素蛋白多糖）共定位。已知朗飞环对于神经动作电位的产生和跳跃传导很重要。我们发现Bral1将多功能蛋白聚糖核心蛋白固定在隔膜细胞外部带负电的透明质酸上，并创建一个细胞外环境，在该环境中Na离子通过电压门控Na通道进出细胞以产生动作电位I。相信我可以发挥作用。上述内容也在学术会议和研讨会上得到讨论和讨论。以连接模块基因共有的基序为指标，我们克隆了一个新的连接模块基因，即大脑连接蛋白Bral2基因。通过对小鼠Bral2 mRNA和蛋白水平的详细表达分析和免疫组织化学分析，我们发现Bral2与brevican在神经元核中共存，并且对于维持其功能很重要。今年，日本生化学会报道了这一情况。