妊娠により増大する皮膚腫瘍の病態に関する研究

因妊娠增加的皮肤肿瘤的病理学研究

基本信息

批准号：
12770459
负责人：
神田奈緒子
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Teikyo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

项目摘要

血管拡張性肉芽腫は血管内皮細胞より構成され、その発症には間質のマクロファージによるvascular endothelial growth factor(VEGF)の過剰産生が関与する。妊娠中、血管拡張性肉芽腫が増大することが知られており、その病因に女性ホルモンの関与が示唆される。本研究では、phorbol-12-myristate-13-acetateによりマクロファージ様に分化させたTHP-1細胞のVEGF産生に対する性ホルモンの作用を検討した。17β-エストラジオールはVEGFの産生を促進し、ジヒドロテストステロンはこの作用に拮抗した。VEGFプロモーター上のAP-2 element(-79〜-71bp)が両ホルモンによる転写制御に関与しており、17β-エストラジオールはAP-2の転写活性を促進し、ジヒドロテストステロンはこの作用に拮抗した。cAMP合成酵素アデニレートサイクレースの阻害剤は、17β-エストラジオールによるVEGF産生およびAP-2の転写活性促進作用を抑制し、cAMPアナログはジヒドロテストステロンの拮抗作用を解除した。17β-エストラジオールはマクロファージ様に分化させたTHP-1細胞のアデニレートサイクレース活性を増強し、ジヒドロテストステロンはこの作用に拮抗した。したがって17β-エストラジオールあるいはジヒドロテストステロンは、各々マクロファージのアデニレートサイクレース活性の増強あるいは抑制を介してVEGFの産生を促進あるいは抑制すると考えられる。以上の結果から、妊娠中の17β-エストラジオールの増加がマクロファージのVEGFの過剰産生を促し、血管拡張性肉芽腫の発症、増大を誘導することが予想され、また発症に17β-エストラジオールの関与する血管拡張性肉芽腫の治療において、ジヒドロテストステロンが有効であることが示唆される。

血管舒张性肉芽肿由血管内皮细胞组成，它们的发作涉及通过基质巨噬细胞过量生产血管内皮生长因子（VEGF）。已知血管疾病在怀孕期间增加，表明雌性激素参与其发病机理。在这项研究中，我们研究了性激素对通过phorbol-12-摩尔抗物-13-乙酸盐以巨噬细胞方式分化的THP-1细胞中VEGF产生的影响。 17β-雌二醇促进了VEGF的产生，二氢睾丸激素拮抗了这种作用。 VEGF启动子上的AP-2元素（-79至-71 bp）参与了两种激素的转录调控，具有17β-雌二醇促进AP-2转录活性，二氢睾丸激素拮抗了这种作用。 CAMP合酶腺苷酸环化酶的抑制剂抑制了17β-雌二醇促进的VEGF产生和AP-2转录活性，而CAMP类似物则消除了二氢睾丸激素的拮抗作用。 17β-雌二醇增强了巨噬细胞样的分化THP-1细胞中的腺苷酸环化酶活性，二氢睾丸激素拮抗了这种作用。因此，认为17β-雌二醇或二氢睾丸激素被认为可以通过增强或抑制巨噬细胞的腺苷酸环化酶活性来促进或抑制VEGF的产生。以上结果表明，怀孕期间17β-雌二醇的增加将刺激巨噬细胞中VEGF的过量生产，从而导致血管肺血管瘤的发作和增加，而二氢睾丸激素有效地治疗了涉及17β-雌二醇的血管丘脑瘤。