The role of Neuro-Immuno-Vascular Unit in growth and invasion of Glioma

神经免疫血管单元在胶质瘤生长和侵袭中的作用

• 批准号: 19K18433
• 负责人: 植川 顕
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K18433/
• 关键词: 悪性神経膠腫; 腫瘍微小環境; 骨髄由来免疫細胞; 脳血管周囲マクロファージ; 腫瘍血管新生; VEGF; 脳内腫瘍免疫; 血管新生; 脳内マクロファージ; グリオーマ; 神経-免疫-血管ユニット

本研究の目的は、悪性神経膠腫の増殖・浸潤・血管新生において、腫瘍関連の免疫細胞である骨髄由来マクロファージ、リンパ球などと脳常在性の脳血管周囲マクロファージとの相互作用を解明し、臨床応用により新たな治療戦略を確立することである。2019-2021年度に引き続き、悪性神経膠腫患者から採取した腫瘍組織検体を用いて、免疫染色により脳血管周囲マクロファージが脳腫瘍細胞の増殖・浸潤にどのように関わっているか関連を評価している。腫瘍本体と腫瘍周辺の浸潤部組織を用い、腫瘍細胞の浸潤、血管構築と免疫細胞について評価を行った。免疫細胞はミクログリア（Iba1抗体）、脳常在性マクロファージ（CD206体）、単球・未熟マクロファージ（CD68抗体）、腫瘍関連性M2マクロファージ（CD163抗体）を染色評価した。さらに、共焦点顕微鏡を用いて患者の脳組織サンプルから腫瘍周囲の微小血管と腫瘍内の造成血管の構造変化や、VEGFをはじめとした血管新生に関わる蛋白の染色評価を行った。また、マウス脳内腫瘍移植モデルや腫瘍細胞の培養により、サンプルや検査キットの準備を行いVEGF、IL-6 、MMP-9 、TNFαなどの血管増殖因子・サイトカインの発現をELISAや定量PCRで評価している。これまでの研究で、脳血管周囲マクロファージは免疫受容体CD36を介してNADPH oxidase経路により活性酸素種を産生し、悪性神経膠腫の腫瘍細胞に対し殺細胞作用を示す可能性が考えられる。この研究の意義は、悪性神経膠腫の微小環境において、免疫細胞の相互作用や血管新生の機序を解明することにより、従来の化学療法や放射線療法に耐性を示す症例に対する新たな治療法を確立する基盤となり、今後の研究を進めるために重要な結果となる。また、上記の手法を下垂体腺腫や髄膜腫、転移性脳腫瘍などの脳腫瘍にも応用し研究を進める。

本研究的目的是阐明肿瘤相关免疫细胞（如骨髓源性巨噬细胞和淋巴细胞）与脑血管周围巨噬细胞在恶性胶质瘤的增殖、侵袭和血管生成中的相互作用，从而建立新的治疗策略。临床应用。从2019-2021财年继续，我们使用从恶性胶质瘤患者采集的肿瘤组织标本，通过免疫染色评估脑血管巨噬细胞如何参与脑肿瘤细胞的增殖和侵袭。使用肿瘤本身和肿瘤周围的浸润组织来评估肿瘤细胞浸润、血管结构和免疫细胞。通过染色小胶质细胞（Iba1 抗体）、脑驻留巨噬细胞（CD206 抗体）、单核细胞/未成熟巨噬细胞（CD68 抗体）和肿瘤相关 M2 巨噬细胞（CD163 抗体）来评估免疫细胞。此外，使用共聚焦显微镜，我们评估了肿瘤周围微血管和肿瘤内形成的血管的结构变化，以及患者脑组织样本中参与血管生成的蛋白质（包括 VEGF）的染色。此外，我们使用小鼠脑内肿瘤移植模型制备样品和检测试剂盒并培养肿瘤细胞，并使用ELISA和定量PCR评估血管生长因子和细胞因子（例如VEGF、IL-6、MMP-9和TNFα）的表达。我正在做。先前的研究表明，脑血管巨噬细胞通过免疫受体CD36通过NADPH氧化酶途径产生活性氧，可能对恶性胶质瘤肿瘤细胞具有杀细胞作用。这项研究的意义在于，通过阐明恶性胶质瘤微环境中免疫细胞相互作用和血管生成的机制，我们可以为对常规化疗和放疗耐药的病例开发新的治疗方法，这将作为建立和提供的基础。推进未来研究的重要成果。我们还将上述方法应用于脑垂体腺瘤、脑膜瘤、转移性脑肿瘤等脑肿瘤。

项目成果

Macrophage colony‐stimulating factor potentially induces recruitment and maturation of macrophages in recurrent pituitary neuroendocrine tumors

• DOI: 10.1111/1348-0421.13041
• 发表时间: 2022-12
• 期刊: Microbiology and Immunology
• 影响因子: 2.6
• 作者: Hiroaki Matsuzaki;Y. Komohara;H. Yano;Yukio Fujiwara;Keitaro Kai;Rin Yamada;D. Yoshii;Ken Uekawa;N. Shinojima;Yoshiki Mikami;A. Mukasa