エンドトキシン誘導肝障害モデルにおける微小循環障害と肝障害

内毒素性肝损伤模型中的微循环障碍和肝损伤

• 批准号: 11770706
• 负责人: 松本 豊
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Kitasato University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11770706/
• 关键词: エンドトキシン; 肝; 微小循環; サイトカイン; 白血球

エンドトキシン(Lipopolysaccharide,LPS)感受性マウス(C3H/HeN)にLPSを静注することによってもたらされる肝障害の成立には肝類洞および中心静脈内接着白血球数が有意に増加し類洞潅流は有意に減少するという肝微小循環障害が原因の一つと考えられることを生体顕微鏡を用いて明らかにした。この肝微小循環障害には炎症性サイトカインであるTNFαとIL-1βが関与していることTNFαおよびIL-1両者の合成阻害薬であるFR167653を投与して検討した。するとLPS単独投与によってもたらされた肝微小循環障害と血清GPT値の増加はFR167653により濃度依存性に改善され、同時にTNFαとIL-1βは減少した。即ちFR167653はエンドトキシン血症にみられる肝障害に対する治療の可能性があることが示唆された。さらに白血球側因子が関与している可能性を考慮して白血球側の接着分子であるCD11a/CD18(LFA-1)に対する抗体を投与したところ、肝微小循環障害と血清GPT値の増加は軽減した。炎症性サイトカインによって活性化された白血球はその膜表面にCD11a,b,c/CD18などの接着分子を発現することにより肝類洞内皮に膠着し、炎症性メデイエーターを遊離することで内皮障害を惹起するものと推察される。そこで今後はLFA-1以外の接着分子に対する抗体やメデイエーター阻害薬を使用し比較検討していく予定である。

内毒素（脂多糖，LPS）敏感小鼠（C3H/HeN）静脉注射LPS引起的肝损伤伴随着肝窦和中央静脉贴壁白细胞数量显着增加，肝窦灌注显着增加使用活体显微镜，我们发现这种减少的原因之一是肝脏微循环受损。我们通过施用 FR167653（一种 TNFα 和 IL-1 的合成抑制剂）研究了炎症细胞因子 TNFα 和 IL-1β 在这种肝脏微循环障碍中的参与情况。 FR167653以浓度依赖性方式改善单独LPS引起的肝脏微循环障碍和血清GPT水平升高，同时降低TNFα和IL-1β。换句话说，有人认为FR167653具有治疗内毒素血症引起的肝损伤的潜力。此外，考虑到白细胞因素的参与，我们给予白细胞侧粘附分子CD11a/CD18（LFA-1）抗体，肝脏微循环障碍和血清GPT水平升高得到缓解。被炎症细胞因子激活的白细胞通过在其膜表面表达CD11a、b、c/CD18等粘附分子粘附于肝窦内皮，并释放炎症介质，引起内皮损伤。因此，未来我们计划使用针对LFA-1以外的粘附分子的抗体和介质抑制剂进行比较研究。