遺伝子改変マウスを用いたPACAPシグナル系によるインスリン分泌促進機構の解析

转基因小鼠PACAP信号系统促进胰岛素分泌机制分析

• 批准号: 11770044
• 负责人: 橋本 均
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11770044/
• 关键词: PACAP; インスリン; 膵臓; β細胞; トランスジェニックマウス; 遺伝子欠損マウス

本研究は、PACAPシグナル系のβ細胞機能調節における役割を生化学的および薬理学的に解析し、PACAPによる1)インスリン分泌調節機構、2)β細胞の増殖および傷害保護作用について解明することを目的として実施しており、本年度は以下の成果を得た。1.β細胞特異的PACAP発現トランスジェニック(tg)マウスおよび、PACAP欠損マウスの血糖・血漿インスリン値の解析各変異マウスおよび野生型マウスの平常時の血糖値・インスリン濃度に有為な差は認められなかった。グルコース負荷試験時には、血糖値は各マウスで同等の変化パターンを示したが、インスリン濃度はPACAPtgマウスでは、野生型に比べて高値を、逆にPACAP欠損マウスでは低値を示した。2.PACAP欠損マウスの膵インスリン含有量が低下していた。3.遺伝的糖尿病発症マウスとPACAPtgマウスの交配実験により、PACAPの過剰発現によって2型糖尿病に見られる高インスリン血漿の病態が改善される可能性が示唆された。以上の結果より、PACAPは膵β細胞の全インスリン合成能を調節し、2型糖尿病におけるβ細胞機能に何らかの保護的な働きを持つ可能性が示唆された。また1型糖尿病のモデルとしてのストレプトゾトシン誘発β細胞傷害に対するPACAPの保護作用(前年度の本研究成果)と併せると、PACAPは生理的に、あるいは糖尿病病態時におけるβ細胞機能を多角的に調節・保護する内因性の神経ペプチドであることが示唆された。本研究成果は、PACAPシグナル系を標的とした新しい抗糖尿病薬開発の可能性を拓く上で重要な知見となるものと期待される。

这项研究是通过双重和药物分析PACAP信号系统的β细胞功能调整的作用，并通过PACAP阐明β细胞的生长和损伤保护，1）胰岛素分泌调节机制，2）作为目的实施，今年已获得以下结果。 1。β-细胞 - 特异性PACAP表达转基因（TG）小鼠和PACAP缺陷型小鼠，分析我不能分析血糖 /血浆胰岛素值。在葡萄糖负荷测试时，血糖水平在每只小鼠中显示出相同的变化模式，但是PACAPTG小鼠的胰岛素浓度高于野生型，相反，PACAP缺陷小鼠的小鼠较低。 2。PACAP缺失小鼠的胰腺胰岛素含量正在减少。 3。遗传糖尿病小鼠和PACAPTG小鼠的穿越实验表明，PACAP的层面积可以改善2型糖尿病中观察到的高胰岛素血浆的状况。从上述结果中，PACAP调节胰腺β细胞的完整胰岛素合成，这表明2型糖尿病中的β细胞功能具有一定的保护功能。除了PACAP保护（上一年的这项研究的结果）除链唑辛诱导的β细胞注射（上一年的结果）外，作为1型糖尿病的模型，PACAP是生理调整的，β-细胞是对糖尿病中的功能是多叶的，并且建议它是保护的神经肽。预计这项研究的结果将是开发针对PACAP信号的新抗糖尿病药物的潜力的重要发现。

项目成果

橋本 均: "ニューペプチドPACAP受容体の構造と機能"別冊・医学のあゆみ. 79-84 (2001)

Hitoshi Hashimoto：“新肽 PACAP 受体的结构和功能”单独卷：医学史 79-84（2001）。