中枢の腸炎増悪因子を標的とした潰瘍性大腸炎治療薬の探索

针对中枢性肠炎加重因素寻找治疗溃疡性结肠炎的药物

• 批准号: 26929014
• 负责人: 田坂 祐一
• 金额: $ 0.32万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26929014/
• 关键词: 潰瘍性大腸炎; うつ病; α_7型ニコチン性アセチルコリン受容体

潰瘍性大腸炎(UC)は活動期と緩解期を繰り返す難治性の病気であり、特定疾患に指定されている。また、現在の治療薬では根治は難しく、これまでにない作用機序を持った新規治療薬の開発が望まれている。近年、マクロファージに存在するα7型ニコチン性アセチルコリン受容体(α7nAChR)の刺激を介した抗炎症作用機序(Nature, 2003)が発見され、中枢神経系-迷走神経を介した抗炎症機序が注目されている。一方で、疫学的な研究からUC患者ではうつ病を合併するケースが報告されているが、末梢の炎症と中枢の疾患との因果関係、相互の影響については不明である。そこで本研究では、中枢神経系-迷走神経を介するコリン作動性抗炎症経路に着目し、UCと中枢神経系の関連の検討および新規UC治療薬の探索・検討を行っている。昨年度の本助成により我々は7日間プロトコールである急性期DSS腸炎モデル(代表的なUCの実験動物モデル)を用いて検討を行い、DSS腸炎を発症することにより、うつ症状を呈することを見出し、UCを発症すること自体がうつ病のリスク因子であることが示唆された。そこで本年度の本助成により、ヒトの病態により近い慢性DSS腸炎モデルを作成し、検討を行った。まず最初に、慢性DSS腸炎を惹起し、コントロール群に比べてうつ症状を呈するモデルを作成した(Tail suspension testで確認)。このような条件下において、脳内の細胞死(アポトーシス)に着目し、TUNEL染色を行った。その結果、コントロール群に比べ、慢性DSS腸炎を惹起した群では、海馬およびその周辺において、TUNEL陽性細胞(アポトーシスを起こしている細胞)が増加していることを見出した。このことから、慢性DSS腸炎モデルによるうつ症状において、脳内の細胞死が関与している可能性が示唆された。今後は、どのような細胞が細胞死を起こしているのか、また細胞死が起こるメカニズム(炎症性サイトカイン、モノアミンの関与)などについて、Real-time RT-PCR法などを用いて解析を行い、UCと中枢神経系の関連について引き続き検討を行う予定である。

溃疡性结肠炎（UC）是一种棘手的疾病，涉及反复的活动和缓解阶段，并被指定为一种特定疾病。此外，当前的治疗药物很难治愈，并且需要开发具有前所未有的作用机理的新治疗药物。最近，已经发现了巨噬细胞中存在的α7型烟碱乙酰胆碱受体（α7NACHR）的抗炎作用机制（自然，2003年），并通过中枢神经系统 - 神经NEVER发现了抗炎机制，并引起了抗炎机制。另一方面，流行病学研究报告了与UC患者相关的抑郁症病例，但是周围炎症与中心疾病之间的因果关系和相互影响尚不清楚。因此，这项研究的重点是通过中枢神经系统-Vagus神经进行胆碱能抗炎途径，并研究了UC与中枢神经系统之间的关系，以及搜索和检查新颖的UC治疗药物。去年，我们使用急性DSS肠炎模型（一种典型的UC的实验动物模型）进行了为期7天的研究，发现开发DSS肠炎会导致抑郁症状，这表明开发UC本身是抑郁症的危险因素。因此，通过今年的这笔赠款，我们创建了一种慢性DSS肠炎的模型，该模型更接近人类的病理并检查了它。首先，我们创建了一种导致慢性DSS肠炎的模型，与对照组相比表现出抑郁症状（通过尾悬浮测试证实）。在这些条件下，对大脑中的细胞死亡（凋亡）进行了TUNEL染色。结果，发现在诱导慢性DSS肠炎的组中，海马和周围地区的TUNEL阳性细胞（细胞）增加了。这表明大脑中的细胞死亡可能与慢性DSS肠炎模型引起的抑郁症状有关。将来，我们将通过分析使用实时RT-PCR方法进行分析，以分析导致细胞死亡的哪种细胞以及发生的机制（炎症细胞因子和单胺的参与），继续研究UC与中枢神经系统之间的关系。