潰瘍性大腸炎およびその治療薬が中枢神経系に与える影響に関する研究

溃疡性结肠炎及其治疗药物对中枢神经系统影响的研究

• 批准号: 25929015
• 负责人: 田坂 祐一
• 金额: $ 0.38万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-25929015/
• 关键词: 潰瘍性大腸炎; うつ病; α_7型ニコチン性アセチルコリン受容体

潰瘍性大腸炎(UC)は活動期と緩解期を繰り返す難治性の病気であり、特定疾患に指定されている。また、現在の治療薬では根治は難しく、これまでにない作用機序を持った新規治療薬の開発が望まれている。一方、マクロファージに存在するα_7型ニコチン性アセチルコリン受容体(α_7nAChR)の刺激を介した抗炎症作用機序(Nature, 2003)が発見され、α_7nAChR刺激薬は新しいタイプのUC治療薬になると考えられている。一方で、疫学的な研究からUC患者ではうつ病を合併するケースが報告されているが、末梢の炎症と中枢の疾患との因果関係、相互の影響については不明である。そこで本研究では、中枢神経系-迷走神経経路を介するニコチン性抗炎症経路に着目し、UCと中枢神経系の関連の検討および新規UC治療薬の探索・検討を行っている。本年度の本助成により我々は7日間プロトコールである急性期DSS腸炎モデルを用いて検討を行った。すなわち、3%DSSを7日間投与することによりマウスの運動能力に影響を及ぼさない程度の腸炎を惹起し、その条件下での行動薬理学的な解析を一般的な抗うつ薬のスクリーニング方法であるTail suspension testおよびLight-dark box testを用いて行った。その結果、Tail suspension testでは有意ではないもののDSS腸炎を惹起することによりうつ症状を呈する傾向を認め、Light-dark box testではDSS腸炎の形成により有意にうつ症状を呈することを見いだした。これらのことから、UCを発症すること自体がうつ病のリスク因子であることが示唆された。前述の通り、UCは活動期と緩解期を繰り返す慢性疾患であり、動物実験モデルにおいても急性期と慢性期の双方を用いた検討が重要であると考えられる。今後は急性期、慢性期双方のDSS腸炎モデルを用いて、行動薬理学的検討に加えて、脳内の炎症サイトカインなど免疫学的な指標、組織切片などを用いた組織学的指標を用いて解析を行い、UCと中枢神経系の関連について検討を行う予定である

溃疡性结肠炎（UC）是一种棘手的疾病，涉及反复的活动和缓解阶段，并被指定为一种特定疾病。此外，当前的治疗药物很难治愈，并且需要开发具有前所未有的作用机理的新治疗药物。同时，已经发现了巨噬细胞中存在的α_7烟碱乙酰胆碱受体（α_7NACHR）的抗炎作用机制（自然，2003年），并且被认为是α_7NACHR刺激剂是一种新型UC治疗。另一方面，流行病学研究报告了与UC患者相关的抑郁症病例，但是周围炎症与中心疾病之间的因果关系和相互影响尚不清楚。因此，这项研究的重点是通过中枢神经系统-Vagus途径进行烟碱抗炎途径，并研究了UC与中枢神经系统之间的关系，以及搜索和检查新颖的UC治疗药物。通过今年的这项赠款，我们使用急性DSS肠炎模型进行了7天的方案进行了研究。换句话说，使用3％的DSS在7天内给予肠炎不影响小鼠的运动能力，并且在这些条件下的行为药理学分析是使用尾悬挂测试和轻便黑暗盒子测试进行的，这是筛查抗抑郁药的常见方法。结果，尽管在尾悬浮测试中并不重要，但发现通过诱导DSS肠炎表现出抑郁症状的趋势，并且由于DSS肠炎的形成，浅黑暗盒子测试显示出明显的抑郁症状。这些发现表明，开发UC本身是抑郁症的危险因素。如上所述，UC是一种慢性疾病，在该疾病中重复进行主动和缓解周期，认为在动物实验模型中同时考虑急性和慢性相很重要。将来，我们将在急性和慢性阶段使用DSS肠炎模型来研究行为药理研究，以及使用免疫学指标（例如大脑，组织切片等炎性细胞因子等）进行的组织学指标，并研究UC与中枢神经系统之间的关系。