潰瘍性大腸炎およびその治療薬が中枢神経系に与える影響に関する研究

溃疡性结肠炎及其治疗药物对中枢神经系统影响的研究

基本信息

批准号：
25929015
负责人：
田坂祐一
金额：
$ 0.38万
依托单位：
Ehime University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-25929015/
关键词：
潰瘍性大腸炎うつ病 α_7型ニコチン性アセチルコリン受容体

项目摘要

潰瘍性大腸炎(UC)は活動期と緩解期を繰り返す難治性の病気であり、特定疾患に指定されている。また、現在の治療薬では根治は難しく、これまでにない作用機序を持った新規治療薬の開発が望まれている。一方、マクロファージに存在するα_7型ニコチン性アセチルコリン受容体(α_7nAChR)の刺激を介した抗炎症作用機序(Nature, 2003)が発見され、α_7nAChR刺激薬は新しいタイプのUC治療薬になると考えられている。一方で、疫学的な研究からUC患者ではうつ病を合併するケースが報告されているが、末梢の炎症と中枢の疾患との因果関係、相互の影響については不明である。そこで本研究では、中枢神経系-迷走神経経路を介するニコチン性抗炎症経路に着目し、UCと中枢神経系の関連の検討および新規UC治療薬の探索・検討を行っている。本年度の本助成により我々は7日間プロトコールである急性期DSS腸炎モデルを用いて検討を行った。すなわち、3%DSSを7日間投与することによりマウスの運動能力に影響を及ぼさない程度の腸炎を惹起し、その条件下での行動薬理学的な解析を一般的な抗うつ薬のスクリーニング方法であるTail suspension testおよびLight-dark box testを用いて行った。その結果、Tail suspension testでは有意ではないもののDSS腸炎を惹起することによりうつ症状を呈する傾向を認め、Light-dark box testではDSS腸炎の形成により有意にうつ症状を呈することを見いだした。これらのことから、UCを発症すること自体がうつ病のリスク因子であることが示唆された。前述の通り、UCは活動期と緩解期を繰り返す慢性疾患であり、動物実験モデルにおいても急性期と慢性期の双方を用いた検討が重要であると考えられる。今後は急性期、慢性期双方のDSS腸炎モデルを用いて、行動薬理学的検討に加えて、脳内の炎症サイトカインなど免疫学的な指標、組織切片などを用いた組織学的指標を用いて解析を行い、UCと中枢神経系の関連について検討を行う予定である

溃疡性结肠炎（UC）是一种反复出现活动期和缓解期的无法治愈的疾病，被指定为特定疾病。此外，现有的治疗药物难以完全治愈该疾病，因此需要开发具有前所未有的作用机制的新的治疗药物。另一方面，发现了通过刺激巨噬细胞中存在的α_7烟碱乙酰胆碱受体（α_7nAChR）介导的抗炎作用机制（Nature，2003），并且α_7nAChR刺激剂被认为是一种新型的UC治疗。。另一方面，流行病学研究报道了UC患者并发抑郁症的病例，但外周炎症与中枢性疾病之间的因果关系和相互影响尚不清楚。因此，本研究重点关注中枢神经系统-迷走神经通路介导的烟碱抗炎通路，探讨UC与中枢神经系统的关系，探索和研究UC新疗法。利用今年的资助，我们使用急性期 DSS 肠炎模型进行了一项研究，该模型为期 7 天。换句话说，通过给予3％DSS 7天，诱导肠炎至不影响小鼠运动能力的程度，并在这些条件下使用抗抑郁药A尾悬液的一般筛选方法进行行为药理学分析。采用了试验和明暗盒试验。结果我们发现，虽然悬尾试验不显着，但DSS肠炎的形成容易引起抑郁症状，并且明暗盒试验显示DSS肠炎的形成显着引起抑郁症状。这些发现表明，发生 UC 本身就是抑郁症的一个危险因素。如上所述，UC是一种重复活动期和缓解期的慢性疾病，在动物实验模型中研究急性期和慢性期被认为很重要。未来，我们将使用急性和慢性DSS肠炎模型进行行为药理学研究，以及脑中炎症细胞因子等免疫学指标和组织切片的组织学指标，我们计划进行分析和检查之间的关系。 UC 和中枢神经系统。