腸炎および腸炎関連うつ症状をともに抑制する新規潰瘍性大腸炎治療薬の検討

研究一种抑制肠炎和肠炎相关抑郁症状的新型溃疡性结肠炎治疗方法

基本信息

批准号：
16H00561
负责人：
田坂祐一
金额：
$ 0.35万
依托单位：
Ehime University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

潰瘍性大腸炎(UC)は活動期と緩解期を繰り返す難治性の病気であり、特定疾患に指定されている。また、現在の治療薬では根治は難しく、これまでにない作用機序を持った新規治療薬の開発が望まれている。これまでに、マクロファージに存在するα_7型ニコチン性アセチルコリン受容体(α_7nAChR)の刺激を介した抗炎症作用機序が発見され、中枢神経系から迷走神経を介した抗炎症経路が着目されている。一方で、疫学的な研究からUC患者ではうつ病を合併するケースが報告されているが、末梢の炎症と中枢の疾患との因果関係、相互の影響については不明である。そこで本研究では、中枢一末梢関連炎症に着目し、中枢抑制作用の少ない、より安全な新しいタイプのUC治療薬および抗うつ薬を開発することを目的に検討を行っている。本年度は腸炎の症状および腸炎関連うつ症状をともに抑制する治療薬候補を見出すことを目的に検討を行った。具体的には、5%DSS、3.5%DSSおよびDSSを投与しない期間を組み合わせた慢性DSS腸炎モデルを用いて、α_7nAChRのアロステリックアゴニストであるガランタミンの腸炎抑制効果および腸炎関連うつ症状に与える影響について検討を行った。その結果、ガランタミンを連日腹腔内投与することにより、慢性再発期におけるDSS投与による下痢・血便スコアの上昇が抑制された。また、慢性緩解期におけるうつ症状に対する効果をtail suspension testを用いて検討したところ、ガランタミンは対照薬であるメチルプレドニゾロンに比べ、不動時間を延長しない傾向にあった。我々は既に、慢性DSS腸炎発症時の海馬において、いくつかの炎症やうつ病に関連する遺伝子が誘導または抑制されることを見出している。今後はこれらの知見を踏まえ、DSSによる腸炎関連うつ症状の発症メカニズムおよびガランタミンによる影響を詳細に検討する予定である。

溃疡性结肠炎（UC）是一种棘手的疾病，涉及反复的活动和缓解阶段，并被指定为一种特定疾病。此外，当前的治疗药物很难治愈，并且需要开发具有前所未有的作用机理的新治疗药物。到目前为止，已经发现了巨噬细胞中存在的α_7烟碱乙酰胆碱受体（α_7NACHR）通过刺激巨噬细胞中存在抗炎作用的机制，并且通过迷走神经的抗炎途径已经集中在巨噬细胞中。另一方面，流行病学研究报告了与UC患者相关的抑郁症病例，但是周围炎症与中心疾病之间的因果关系和相互影响尚不清楚。因此，这项研究的重点是中央外周相关的炎症，并正在研究开发一种更安全的UC治疗和抗抑郁药具有较少中心抑制作用的抗抑郁药。今年，我们进行了一项研究，目的是寻找潜在的治疗药物，既可以抑制肠炎的症状和与肠炎有关的肠炎症状。具体而言，我们研究了α_7NACHR的变构激动剂甘氨酸对肠炎抑制作用的抑制作用，以及使用慢性DSS EnterIS模型的肠炎抑郁症状Galantamine对肠炎相关抑郁症状的作用，该模型结合了5％DSS，3.5％DSS，No noNo dss和Not-DSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS SEEMESS。结果，每天腹膜内给予甘坦明，以抑制慢性复发阶段DSS给药引起的腹泻和血腥粪便评分的增加。此外，当使用尾悬浮试验检查对慢性缓解阶段的抑郁症状的影响时，与对照药物甲基促进性诺溶胶酮相比，甘坦明的趋向于延长固定时间。我们已经发现，在慢性DSS肠炎发作时，在海马中诱导或抑制了一些炎症和抑郁相关的基因。根据这些发现，我们将详细考虑与DSS相关抑郁症状的机制和甘氨酸的作用。