がん免疫療法関連心筋炎の解析に適した実験的発症モデルの開発

开发适合分析癌症免疫治疗相关心肌炎的实验模型

• 批准号: 22K15294
• 负责人: 濱野 裕章
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15294/
• 关键词: 心筋炎; 免疫チェックポイント阻害薬; 免疫関連有害事象; ノックアウトマウス

免疫チェックポイント阻害剤 (Immune Checkpoint Inhibitor: ICI) によって誘発される心筋炎は致死率が非常に高く、予防薬・治療薬の開発が急務である。新規薬剤の開発には動物モデルが必須であるが、既存のICI関連心筋炎のモデルであるprogrammed cell death 1(PD-1)-KO-N10は短命かつ自然発症モデルのため解析可能な時期が非常に短く、新規薬剤の開発に用いることは困難であった。これに対して、心筋炎の発症率は低いが長期生存が可能な類似モデルであるPD-1-KO-N12に心筋炎誘発剤を用いることで、長命かつ適切なタイミングで心筋炎を発症するモデルを作成することができると考えられる。PD-1-KO-N12[BALB/c]に対して心筋誘発剤ミオシンおよび百日咳毒素を投与した。投与後21日目に解剖を行い、心筋炎が誘導されているか評価を行った。評価には、心筋の組織染色、炎症性・線維化・心筋炎起因遺伝子の解析を実施した。ミオシン投与を行ったPD-1KOマウスでは、投与していないノックアウトマウス、Wildタイプのマウス、wildタイプにミオシンを投与したマウスいずれに比べても、HE染色の結果から心筋組織内への細胞浸潤が見られた。くわえて、IL-6、IL-1b、TNFαといったサイトカインの遺伝子レベルにおける増加がみられたことから、炎症が生じていることが示唆された。他に線維化・心筋関連マーカーの増加も見られた。簡便かつ確実に心筋炎を発症するICI関連心筋炎の実験的発症モデルを作成に成功した。今後は本モデルに用いたペプチド以外のペプチドを用いて、ICI誘発心筋炎患者に類似性の高い新規モデルの構築を目指す。

免疫检查点抑制剂（ICI）诱导的心肌炎的死亡率很高，并且迫切需要预防和治疗剂的发展。动物模型对于开发新药至关重要，但是现有的ICI相关性心肌炎的模型，程序性细胞死亡1（PD-1）-KO-N10是一种短暂的且自发的模型，是一个非常短暂的模型，使得难以在新药物的开发中使用。相反，人们认为，通过在PD-1-KO-N12中使用心肌炎诱导蛋白，这是一种类似的心肌炎发生率的类似模型，可以长期生存，可以创建一个模型，该模型在长寿和适当的时间内发展心肌炎。 PD-1-KO-N12 [BALB/C]用心肌诱导剂肌球蛋白和百日咳毒素给药。在给药后21天进行解剖，以评估是否诱导心肌炎。为了进行评估，进行了心肌的组织染色以及由炎症，纤维化和心肌炎引起的基因分析。在接受肌球蛋白的PD-1KO小鼠中，与未经接收的敲除小鼠，野生型小鼠或接受野生型肌球蛋白的小鼠相比，从He染色结果中观察到了进入心肌组织的细胞。另外，在基因水平上的IL-6，IL-1B和TNFα等细胞因子的增加表明炎症发生。另外，还观察到与纤维化相关标记的增加。我们成功地为ICI相关的心肌炎创建了一个实验模型，该模型可以轻松而可靠地发展心肌炎。将来，我们的目标是使用该模型中使用的肽以外的其他肽来创建与ICI诱导的心肌炎患者相似的新模型。

项目成果

Adverse Events of Axitinib plus Pembrolizumab Versus Lenvatinib plus Pembrolizumab: A Pharmacovigilance Study in Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System

阿西替尼加派姆单抗与乐伐替尼加派姆单抗的不良事件：食品和药物管理局不良事件报告系统中的药物警戒研究

• DOI: 10.1016/j.euf.2022.07.003
• 发表时间: 2023
• 期刊: European Urology Focus
• 影响因子: 5.4
• 作者: Matsumoto Jun;Iwata Naohiro;Watari Shogo;Ushio Soichiro;Shiromizu Shoya;Takeda Tatsuaki;Hamano Hirofumi;Kajizono Makoto;Araki Motoo;Nasu Yasutomo;Ariyoshi Noritaka;Zamami Yoshito
• 通讯作者: Zamami Yoshito

がん免疫療法誘発心筋炎の解析に適したモデルマウスの開発

开发适用于分析癌症免疫治疗引起的心肌炎的小鼠模型

• 发表时间: 2022
• 作者: Nishiuchi S;Yagi K;Saito H;Zamami Y;Niimura T;Miyata K;Sakamoto Y;Fukunaga K;Ishida S;Hamano H;Aizawa F;Goda M;Chuma M;Izawa-Ishizawa Y;Nawa H;Yanagawa H;Kanda Y;Ishizawa K;濱野裕章,座間味義人,内田和志,宮田晃志,三輪裕也,仲村明人,生田賢治,合田光寛,石澤啓介
• 通讯作者: 濱野裕章,座間味義人,内田和志,宮田晃志,三輪裕也,仲村明人,生田賢治,合田光寛,石澤啓介

Cardiovascular Toxicities Associated with Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibitors: A Disproportionality Analysis of the WHO Pharmacovigilance Database (VigiBase)

• DOI: 10.1007/s40264-023-01300-9
• 发表时间: 2023-04-27
• 期刊: DRUG SAFETY
• 影响因子: 4.2
• 作者: Niimura，Takahiro;Miyata，Koji;Ishizawa，Keisuke
• 通讯作者: Ishizawa，Keisuke

Investigation of drugs for the prevention of doxorubicin-induced cardiac events using big data analysis

• DOI: 10.1016/j.ejphar.2022.175083
• 发表时间: 2022-06-14
• 期刊: EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY
• 影响因子: 5
• 作者: Nishiuchi, Shiori;Yagi, Kenta;Ishizawa, Keisuke
• 通讯作者: Ishizawa, Keisuke