B細胞レパートリーに着目したがん免疫療法による免疫関連有害事象の新たな病態解明

以 B 细胞库为重点的癌症免疫疗法阐明免疫相关不良事件的新病理学

基本信息

批准号：
22KJ1865
负责人：
横出正隆
金额：
$ 1.02万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

はじめに、irAE大腸炎患者において、UC同様に抗インテグリンαVβ6抗体を有するかどうかELISA法を用いて検証した。対象としてはirAE大腸炎患者24例およびコントロール群として他臓器irAE患者、健常者の合計80例とした。irAE大腸炎は発症時に血清採取および内視鏡検査が同時期に行われている症例を選択した。ELISA法の結果、irAE 大腸炎では25%(6/24)において、抗インテグリンαVβ6抗体を有する一方でコントロール群では1.3%(1/80)しか同抗体を有していなかった(P=0.0005)。また、抗体陽性例の内視鏡所見は、陰性例と比較し粘膜はびまん性に侵されており、血管透見像の消失や易出血性などUCに類似する所見を呈していた。さらに、経時的に複数ポイントで血清が採取されている症例に関してはいずれも病勢(Mayo score)との相関を認めていた。臨床経過としても陽性例では、陰性例と比較し、有害事象共通用語規準(CTCAE) grade3以上の重度の大腸炎を有意に認めており(P=0.0065)、ステロイド難治性でインフリキシマブ投与が必要になるなど難渋した傾向を認めていた。次に、インテグリンαVβ6は癌抗原としても各種の癌に発現していることから、免疫染色にてirAE 大腸炎患者の原発巣での発現有無を確認することとした。その結果、抗体陽性例では100%(5/5)、抗体陰性例では50%(5/10)と抗体陽性例においてインテグリンαVβ6を発現している傾向を認めた。irAE大腸炎における抗インテグリンαVβ6抗体がB細胞レパートリーから産生されることを証明するために、健常者由来の末梢血単核細胞(PBMC)をインテグリンαVβ6や免疫チェックポイント阻害薬と共培養するも抗体産生を確認することが出来なかった。

首先，我们使用ELISA方法验证了IRAE结肠炎患者中抗整合蛋白αVβ6抗体的存在。受试者包括24例IRAE结肠炎患者，以及80例患有其他器官和健康受试者作为对照组的患者。对于IRAE结肠炎，选择同时进行血清收集和内窥镜检查的病例。由于ELISA方法，发现IRAE结肠炎在25％（6/24）中具有抗整合蛋白αVβ6抗体，而对照组中只有1.3％（1/80）具有相同的抗体（P = 0.0005）。此外，与阴性病例相比，粘膜阳性病例的内窥镜检查结果是分散的，并且显示出与UC相似的发现，例如血管通透性消失和易于出血性。此外，随着时间的推移，所有在多个点收集血清的情况都与蛋黄酱分数相关。在临床进展中，阳性病例显着显示出严重的结肠炎，其常见术语标准（CTCAE）3级或高于阴性病例（p = 0.0065），并且观察到了困难的趋势，例如由于类固醇难治性而导致英夫利昔单抗耐受性。接下来，由于整联蛋白αVβ6在各种癌症中也表达为癌症抗原，因此进行免疫染色以确认在原发性焦点处是否表达了IRAE结肠炎患者。结果，我们发现抗体阳性病例倾向于表达整联蛋白αVβ6，抗体阴性病例为100％（5/5）和50％（5/10）。为了证明，IRAE结肠炎中的抗整合蛋白αVβ6抗体是由B细胞库产生的，来自健康个体的外周血单核细胞（PBMC）与整联蛋白αVβ6和免疫检查点抑制剂共同培养，但未证实抗体的产生。