プロトンポンプ阻害薬による鉄代謝恒常性破綻メカニズム解明-鉄欠乏性貧血との関係

阐明质子泵抑制剂破坏铁代谢稳态的机制 - 与缺铁性贫血的关系

• 批准号: 18H00365
• 负责人: 濱野 裕章
• 金额: $ 0.34万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18H00365/
• 关键词: PPI; 鉄欠乏性貧血; データベース

プロトンポンプ阻害薬(PPI)は逆流性食道炎、胃潰瘍など消化管疾患治療薬として全世界的に汎用されているが、長期使用患者では鉄欠乏性貧血を引き起こすことが明らかにされた(Jameson R. Lam, et al. Gastroenterology, 2017)。ヘプシジンは肝臓で産生される重要な鉄制御因子であり、生体唯一の鉄排出輸送体フェロポルチン(FPN)の分解を促進して、消化管からの鉄吸収を調節している。ヘプシジンの過剰産生は十二指腸からの鉄吸収を抑制するため鉄欠乏性貧血の原因となることが知られている。申請者は、腎不全において、尿毒素が核内受容体アリルハイドロカーボン受容体(AhR)を介してヘプシジン産生を促進し貧血を引き起こすことを明らかにした(Hamano, et al. Nephrol Dial Transplant, 2017)。また、PPIのオメプラゾール(OME)がAhRのリガンドである(Shivanna B, et al. Toxicol Sci, 2015)ことが示されており、OMEがAhRを介したヘプシジン産生によって鉄代謝に影響して貧血を引き起こしている可能性があるも詳細は不明であった。本研究では、PPIがヘプシジンを介して鉄代謝機構を調節することを解明して、PPIによる鉄欠乏性貧血の発症機序を調べている。大規模データベース(FDA・Adverse Event Reporting System : FAERS)を用いて、実臨床におけるPPI使用患者の鉄欠乏性貧血発症報告を調査することで、オメプラゾール(OME)を含むPPIが鉄欠乏性貧血のオッズ比を増加させることを示した。次に、培養肝細胞HepG2を用いてOMEがヘプシジン遺伝子発現を増加させること、ヘプシジンの増加にAhRが関与していることを明らかにした。In vivo実験では、マウスにOME経口投与することで肝臓ヘプシジン発現が増加、十二指腸FPNが減少することを確認した。これらの所見は、PPIがヘプシジン上方制御を介して十二指腸FPNの阻害を介して鉄吸収を抑制し、鉄欠乏症を引き起こすことを示している。

质子泵抑制剂（PPI）在全球范围广泛使用，作为胃肠道疾病（例如反流性食管炎和胃溃疡）的治疗方法，但已证明会导致长期患者的铁缺乏症（Jameson R. Lam等人，胃肠病，胃肠病学，2017年）。肝素是在肝脏中产生的重要铁调节剂，可促进活有机体唯一的铁排泄转运蛋白，铁蛋白（FPN）的降解，并从胃肠道调节了铁吸收。已知肝素过量生产会导致铁缺乏贫血，因为它抑制了十二指肠的铁吸收。申请人表明，在肾衰竭中，尿毒素促进了肝素的产生，并通过核受体Allyl碳氢化合物受体（AHR）引起贫血（Hamano等人，等等肾上腺素拨号盘移植，2017年）。还已经表明，PPI Omeprazole（OME）是AHR配体（Shivanna B等人，Toxicol Sci，2015年），细节是未知的，因为OME可能会通过AHR介导的HEPCIDIN产生来影响铁代谢，导致贫血。这项研究通过阐明肝素介导的肝癌来研究PPI发育中缺乏贫血贫血的机制。使用大型数据库（FDA/不良事件报告系统：FAERS），我们调查了使用PPI在实际临床实践中使用PPI的患者中铁缺乏贫血的报道，并表明含有Omeprazole（Ome）（Ome）（Ome）的PPI增加了铁不足贫血的几率。然后，我们证明了OME增加了肝素基因的表达，并且AHR通过使用培养的HEPG2参与增加肝素。在体内实验中，已经证实，对小鼠的口服给药增加了肝脏肝素的表达并减少了十二指肠FPN。这些发现表明，PPI通过肝素上调抑制十二指肠FPN抑制铁吸收，从而导致铁缺乏症。

项目成果

Proton Pump Inhibitor Involves Abnormality of Iron Metabolism through Hepcidin Regulation

质子泵抑制剂通过铁调素调节导致铁代谢异常

• 发表时间: 2018
• 作者: Hirofumi Hamano;Yasumasa Ikeda;Yuya Horinouchi;Yoshito Zamami;Masaki Imanishi;Yuki Izawa-ishizawa;Licht Miyamoto;Koichiro Tsuchiya;Keisuke Ishizawa,Toshiaki Tamaki
• 通讯作者: Keisuke Ishizawa,Toshiaki Tamaki