軟骨無形成症における特異的肥満の耐糖能機序の解明

软骨发育不全中特定肥胖的葡萄糖耐量机制的阐明

• 批准号: 21K16354
• 负责人: 藤原 誠
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16354/
• 关键词: 軟骨無形成症; 2型糖尿病; 肥満

2型糖尿病は、本邦で社会・生活環境の変化に伴い罹患者数が増加しており、その予防および有効な治療法の開発は重大な課題である。2型糖尿病の病態と肥満には密接な関わりがあり、肥大した脂肪組織機能の異常によるインスリン抵抗性の惹起が耐糖能異常の機序として知られる。軟骨無形成症は、著明な四肢短縮性低身長や特徴的な顔貌を呈する骨系統疾患であり、線維芽細胞増殖因子受容体3型（以下FGFR3）の遺伝子異常が原因となる。この変異FGFR3は恒常的に活性化された状態にあり、その下流の細胞内シグナル伝達分子の活性化を引き起こす。肥満は軟骨無形成症でよく見られる合併症として知られている一方で、軟骨無形成症では2型糖尿病の合併が少なく、脂肪分布や脂肪細胞に特異性があり、インスリン感受性が維持されるという報告がある。そのメカニズムは不明であるが、2型糖尿病の病態において、FGFR3シグナルが脂肪細胞や脂肪組織の分化や機能に関わることで、インスリン感受性ひいては耐糖能に影響している機序が示唆され、その解明は特に肥満と関連した2型糖尿病に対する未知の病態の解明および新たな治療戦略の開発に寄与することが期待できると考えられた。令和4年度は、2系統のマウスの交配による軟骨無形成症モデルマウス作成を開始した。すなわち、Fgfr3機能亢進型変異を有するもCre蛋白の作用がないと機能喪失状態であるマウスと、全身にCre蛋白を発現するマウスを、それぞれ凍結胚から入手し、genotyping評価と安定した維持を確立した。令和4年度中は合計19匹の仔マウスを得たが、遺伝子型でACHモデルマウスと確定できた生誕マウスは1匹だけであり、それも著しい低身長と歯牙変形のため日齢24日で死亡したため、計測や脂肪量の評価は行えていない。今後はモデルマウス確保の効率を高めること、細胞採取・培養を開始することを進めていく。

2型糖尿病受到日本社会和生活环境变化的影响，预防和发展有效治疗是一个严重的问题。 2型糖尿病和肥胖症的病理密切相关，并且由于脂肪组织增大的异常而引起的胰岛素耐药性诱导被称为异常葡萄糖耐受的机制。腺质质症是一种骨骼发育疾病，具有明显的短肢地位和独特的面部特征，是由成纤维细胞生长因子受体3型的遗传异常引起的（以下称为FGFR3）。该突变体FGFR3处于组成型激活状态，导致下游细胞内信号分子的激活。尽管肥胖症被称为疼痛质症的常见并发症，但有报道称，疼痛质量不太可能患有2型糖尿病，脂肪分布和脂肪细胞的特异性，并且维持胰岛素敏感性。 Although the mechanism is unknown, it is suggested that FGFR3 signals are involved in the differentiation and function of adipocytes and adipose tissue in the pathology of type 2 diabetes, which influences insulin sensitivity and, in turn, affect glucose tolerance, and that this elucidation can be expected to contribute to the elucidation of unknown pathology of type 2 diabetes, which is associated with obesity, and the development of新的治疗策略。在2022年，我们开始通过交配两只小鼠来创建一个模型的脚跟质型鼠标模型。也就是说，具有FGFR3高功能突变但处于功能丧失的状态而没有CRE蛋白的作用的情况下，分别从冷冻胚胎中获得了表达CRE蛋白的小鼠，并建立了基因型评估和稳定的维持。在2022财政年度，总共获得了19只幼崽，但由于其基因型，仅确认只有一只出生小鼠为ACH模型小鼠，并且由于大量的矮小和牙齿畸形，它也死于24天，因此测量和脂肪质量尚未进行。将来，我们将继续提高确保模型小鼠并开始收集和培养的效率。