アドレノメデュリン受容体の細胞内輸送機構を標的にした心・血管病の新たな治療戦略

针对肾上腺髓质素受体细胞内转运机制的心血管疾病新治疗策略

基本信息

批准号：
18K08042
负责人：
桑迫健二
金额：
$ 2.75万
依托单位：
University of Miyazaki
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

アドレノメデュリン(AM)は、１型AM受容体(AM1受容体)を介して心・血管病の発症進展を強力に抑制する。申請者らは、ヒトAM1受容体の細胞内輸送に関して、AMの治療効果を高めるための画期的な新知見(3つ)を得た。昇圧系の受容体を標的にした治療薬(遮断薬など)と異なり、AM1受容体のような降圧系の受容体そのものを標的に治療応用に成功した例は見当たらない。それ故、本研究では、これらの新知見の機序解明および心・血管病モデルでの病態解析を推進し、当該受容体側からの新たな治療法の開発『AM1受容体の細胞内輸送経路の各段階(細胞膜発現⇒細胞内移行⇒分解系への移行)を標的にした心・血管病の新たな治療法の開発』を目指している。阻害剤などを用いて検討した結果、AM1受容体を細胞内移行(脱感作)させるプロテインキナーゼC（PKC）のうち、従来型のPKCが関与していることを明らかにした。それらのアイソザイムのさらなる絞り込みを行っている。PKCによる脱感作を解除させる方法を開発するため、PKCが作用するAM1受容体の責任部位を同定した。AM1受容体が内在する培養細胞(心血管系)でG蛋白共役型受容体キナーゼ（GRK）を過剰発現させた時のAM1受容体の細胞膜発現とAMの反応性(cAMP)および細胞内移行とシグナル再感作を比較解析した。改良型再感作促進法を確立するため、申請者らの再感作促進法を用いて、培養細胞(心血管系)に内在するAM1受容体のAM依存性の細胞内移行とその後の細胞内輸送およびシグナルの再感作を解析して有効性や問題点の検討を重ねた。

肾上腺髓质素 (AM) 通过 1 型 AM 受体（AM1 受体）强烈抑制心血管和血管疾病的发生和进展。申请人获得了关于人类AM1受体细胞内转运的三项突破性新发现，这将增强AM的治疗效果。与针对升压受体的治疗药物（阻滞剂等）不同，目前还没有针对抗高血压受体本身（例如 AM1 受体）的成功治疗应用实例。因此，在本研究中，我们将利用心血管疾病模型促进这些新发现的机制阐明和病理分析，并从受体方面开发新的治疗方法，我们的目标是开发针对每种心血管疾病的新疗法。阶段（细胞膜表达、内化和向降解系统的过渡）。使用抑制剂等进行的研究结果表明，与引起AM1受体内化（脱敏）细胞的传统型蛋白激酶C（PKC）有关。我们目前正在进一步缩小这些同工酶的范围。为了开发一种释放 PKC 诱导的脱敏的方法，我们确定了 PKC 起作用的 AM1 受体的负责位点。对含有 AM1 受体的培养细胞（心血管系统）中 G 蛋白偶联受体激酶 (GRK) 过表达时的 AM1 受体细胞膜表达、AM 反应性 (cAMP) 和细胞内化进行了比较分析。为了建立改进的再敏化促进方法，我们使用申请人的再敏化促进方法来研究培养细胞(心血管系统)内源性AM1受体的AM依赖性细胞内化以及随后的细胞内化，我们分析了内部运输和信号再敏化以检查有效性。和问题。