Identification of host pathogenic factors responsible for development of cerebral malaria

鉴定导致脑型疟疾发生的宿主致病因素

基本信息

批准号：
19K07530
负责人：
久枝一
金额：
$ 2.83万
依托单位：
National Institute of Infectious Diseases
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

マラリアは今もなお２億人が感染し、５０万人もの死者を出す世界最大規模の感染症である。マラリアのコントロールのためにはマラリアの病態を詳細に理解する必要があり、これまでにもマラリア患者の解析やマウスモデルを使った実験的アプローチで多くの知見が集積されてきた。しかし、ヒトとマウスで共通してマラリアの病態や防御に重要な分子はあまり知られていない。本研究では、マラリア患者の血液サンプルを網羅的に解析し、重症化因子と防御因子を抽出し、これらの候補分子の関与をマウスモデルで検討することを目的とする。これまでにヒトにおける重症マラリアである脳マラリアに関する宿主因子の網羅的解析を行い、脳マラリア患者でのみ増加し、非脳マラリア患者や脳マラリアの治療後には低値を示す２８種のタンパク質を重症化因子の候補としてリストアップした。昨年度までに、候補者リストの中でもっとも変動が大きかったミエロペルオキダーゼ（MPO）について、MPO欠損マウスでは脳マラリアの発症が見られず、この分子の脳マラリア発症への関与を明らかにした。一方、TSLP, IL-33, IL-28Aの関与については、TSLPとIL-33は脳マラリアのバイオマーカーになりうるが、病態への関与は乏しいこと、IL-28Aに関しては脳マラリアとの関連性はないことを示した。今年度は、IL-34、Fgf-1について遺伝子欠損マウスを用いた解析を行った。いずれの因子もマウスにおける脳マラリアの発症には関わっていないことわかった。一方でMPOの脳マラリア発症に関わる分子メカニズムの解明に着手した。野生型マウスにMPOの阻害剤を投与しても脳マラリアの発症は抑制できないことから、MPOの酵素活性ではなく分子そのものが発症に関わることがわかった。また、MPOの存在下では感染赤血球が血管内皮細胞に結合しやすくなることも見出した。

疟疾仍然是世界上最大的传染病，感染2亿人并导致50万人死亡。为了控制疟疾，有必要详细了解疟疾的病理生理学，并且通过对疟疾患者的分析和使用小鼠模型的实验方法积累了很多知识。然而，人们对人类和小鼠常见的、对疟疾发病机制和预防很重要的分子知之甚少。本研究的目的是全面分析疟疾患者的血液样本，提取加重因素和保护因素，并在小鼠模型中检查这些候选分子的参与情况。迄今为止，我们已经对与脑型疟疾相关的宿主因素进行了全面分析，脑型疟疾是人类疟疾的一种严重形式，它被列为转换因子的候选者。直到去年，候选名单中变异最大的髓过氧化物酶（MPO）在 MPO 缺陷小鼠中并未出现脑型疟疾，这揭示了该分子与脑型疟疾的发生有关。另一方面，关于TSLP、IL-33和IL-28A的参与情况，虽然TSLP和IL-33可以作为脑型疟疾的生物标志物，但它们对病理状况的参与程度较差，而IL-28A与脑型疟疾相关。这表明疟疾没有性别之分。今年，我们使用基因缺陷小鼠进行了 IL-34 和 Fgf-1 分析。结果发现，这两个因素都不参与小鼠脑型疟疾的发病。同时，我们已经开始阐明MPO中脑疟发病的分子机制。对野生型小鼠施用 MPO 抑制剂并不能抑制脑型疟疾的发病，这表明该分子本身，而不是 MPO 的酶活性，参与了发病。他们还发现，在 MPO 存在的情况下，受感染的红细胞更容易与血管内皮细胞结合。

项目成果

期刊论文数量（18）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Live vaccination with blood-stage Plasmodium yoelii 17XNL prevents the development of experimental cerebral malaria

血期约氏疟原虫 17XNL 活疫苗接种可预防实验性脑型疟疾的发生

DOI：
10.3390/vaccines10050762
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Imai T; Ngo
通讯作者：
Ngo

Prevalence and metronidazole resistance of Trichomonas vaginalis among Japanese women in 2021

2021年日本女性阴道毛滴虫患病率及甲硝唑耐药性

DOI：
10.1016/j.ijregi.2023.02.007
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Saito
通讯作者：
Saito

Malaria parasite evades mosquito immunity by glutamine cyclase-mediated post translational protein modification

疟原虫通过谷氨酰胺环化酶介导的翻译后蛋白修饰逃避蚊子免疫力

DOI：
10.1073/pnas.2209729119
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kolli SK; Molina
通讯作者：
Molina

IL-33 is essential to prevent high fat diet-induced obesity in mice infected with an intestinal helminth.

IL-33 对于预防感染肠道蠕虫的小鼠因高脂肪饮食引起的肥胖至关重要。

DOI：
10.1111/pim.12700
发表时间：
2020-02-06
期刊：
Parasite immunology
影响因子：
2.2
作者：
Seiji Obi;C. Shimokawa;Mizuki Katsuura;A. Olia;T. Imai;K. Suzue;H. Hisaeda
通讯作者：
H. Hisaeda

Human gut microbiota and its metabolites impact immune responses in COVID-19 and its complications

人类肠道微生物群及其代谢物影响 COVID-19 及其并发症的免疫反应

DOI：
10.1053/j.gastro.2022.09.024
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
29.4
作者：
Nagata N; Takeuchi T; Masuoka H; Aoki R; Ishikane M; Iwamoto N; Sugiyama M; Suda W; Nakanishi Y; Terada
通讯作者：
Terada