Strukturelle und funktionelle Charakterisierung der MIF/Chemokinrezeptor-Achse bei Atherosklerose und Myokardinfarkt

动脉粥样硬化和心肌梗死中 MIF/趋化因子受体轴的结构和功能特征

基本信息

批准号：
34509474
负责人：
Professor Dr. Jürgen Bernhagen
金额：
--
依托单位：
Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung (ISD)
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Units
财政年份：
2007
资助国家：
德国
起止时间：
2006-12-31 至 2013-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/34509474?language=en
关键词：
Strukturelle und funktionelle Charakterisierung der

项目摘要

Macrophage migration inhibitory factor (MIF) ist ein pleiotropes inflammatorisches Zytokin und t/psfream-Mediator der angeborenen Immunität. Pathophysiologisch verstärkt MIF akute und chronische Entzündungsprozesse. MIF ist in fortgeschrittenen atherosklerotischen Läsionen überexprimiert und hat eine wichtige funktionale Rolle bei der akzelerierten und nativen Atherosklerose. Wir konnten zeigen, dass MIF dabei als chemokine-like function (CLF)-Chemokin füngiert und als non cognate-Ligand an die Chemokinrezeptoren CXCR2 und CXCR4 sowie an CD74, die Membranform der invarianten Kette li, bindet. Die MIF/CXCR2 (Monozyten und Neutrophile)- und MIF/CXCR4 (T-Zellen)-Achsen vermitteln Leukozytenrekrutierung in die atherogene Gefäßwand. Bei diesem Prozess scheint auch heteromeren CXCR2/4-CD74-Rezeptorkomplexen eine Rolle zuzukommen. Das Ligandenspektrum vieler Chemokinrezeptoren ist redundant und umfasst auch non cognate-Chemokinliganden. CXCR2 ist ein „promisker CXC+ Rezeptor mit, neben CXCL8 und MIF, derzeit 6 weiteren bekannten Liganden. Auch für CXCR4 sind außer CXCL12 weitere Liganden bekannt. CD74 interagiert außer mit MIF mit der H. pylori Urease B. Das Aktivitätsspektrum von MIF unterscheidet sich andererseits signifikant von dem der cognate-Liganden. Wir postulieren somit, dass sich bei molekularer Kenntnis der MIF-Rezeptor-/ nte/faces potenziell MIF-spezifische Interventionsmöglichkeiten eröffnen. Im Mittelpunkt des Projektes soll daher eine umfassende Struktur-Aktivitätsanalyse der Bindungs-/nterfaces stehen. MIF-seitig konnten wir in den Vorarbeiten mit dem 3D-Pseudo-ELR-Motiv D44-X-R11 und einem N-/oop-analogen Motiv bereits Bindungsregionen identifizieren, deren pathophysiologische Relevanz es nun in Mausmodellen der atherogenen Leukozytenrekrutierung und Atherosklerose zu untermauern gilt. Rezeptorseitig scheinen bei CXCR2 vor allem der N-Terminus sowie die extrazellulären loops 1 und 2 (EL1/2) in die MIF-Bindung involviert zu sein. Es ist dagegen noch unklar, welche CD74-Domäne und welche CXCR4-Regionen für die Interaktion mit MIF verantwortlich sind und inwiefern heterooligomere Rezeptorkomplexe die Bindungs-/nterfaces beeinflussen. Insgesamt sollen die MIF/CXCR2, MIF/CXCR4 und MIF/CD74-/nterfaces durch den Einsatz von Punkt-/Deletionsmutanten, Peptiden und Rezeptorchimären sowie genetisch oder funktional rezeptordefizienten Zellsystemen mittels biochemischer, biophysikalischer und zellbiologischer Interaktionsstudien, auch im Vergleich zu den cogrnate-Liganden und CXCR7, molekular charakterisiert werden. Identifizierte candidate regions werden in Arrest- und Rekrutierungsstudien in vitro, ex vivo und in vivo in Mausmodellen der akzelerierten und nativen Atherosklerose auf ihre pathophysiologische Rolle untersucht. Während bei der Atherosklerose eine atherogen-additive Wirkung der MIF/Rezeptor-Achsen vermutet wird, soll in Mausmodellen des Myokardinfarktes der Hypothese einer myokardial-leukozytären Dichotomie für MIF/CXCR2 und MIF/CD74 nachgegangen werden. Insgesamt wollen wir in der zweiten Förderperiode die molekular-strukturellen Grundlagen der Wechselwirkung zwischen MIF und seinen Rezeptoren CXCR2, CXCR4 und CD74 im Kontext atherogener Prozesse klären und die dichotome Rolle der MIF/Rezeptorachsen beim Myokardinfarkt verstehen.

巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）IST EIN PLEITROPES炎症症Zytokin和psfream-Mediator deraborenen。 /s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> rimiert和hat und and eine wichtige funktionale rolle bei bei der akzelerierten和Wir Konnten Zeigen，Dabei Als趋化因子样函数（CLF） - chemokinfüngiertundsknate -ligand andsknate -nd chemokinreptor2 nd cxcr4 cxcr4 sowie an sowie an cd74，die membranform leukozytenrekrutierung在动脉粥样硬化中Anden Bekannt。 MIT MIT H.幽门螺杆菌B. DasAktivitätsspektrumvon mif unterschedeidett sich anderseits von de cognate-liganden。 Motiv D44-X-R11 UND Einem N-/OOP-Analogen Motun Sregionen Identifizieren, Deren Pathophysiologische Relevanz Es Nun in in Mausmodellen Der Atherogenen Leukozytenrekrutierusendousklerose Zu Untermauern gilt. VolVIert Zu Sein. ES Is Is DageGen Noch Unklar, Welche CD74-DOMäne UND Welche cxcr4-RegionenFür模具中心麻省理工学院MIT MIT sind unteriefern heterooligomere rezeptorkomplexe die die bindungs-/nterfaces beeinflusen beeinflusen。 -liganden und cxcr7， Molekular Charakterisiert Warden ，在莫斯莫德伦（Mausmodellen des Myokardinfarktes otome rolle der der mif/rezeptorachsen beim myokardinfarkt Verstehen。