筋強直性ジストロフィーの病態解明と症状改善薬の開発

强直性肌营养不良病理学的阐明和症状改善药物的开发

基本信息

批准号：
20J00520
负责人：
朝光世煌
金额：
$ 3.24万
依托单位：
Institute of Physical and Chemical Research (2022)Kumamoto University (2020-2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

筋強直性ジストロフィー1型（Myotonic Dystrophy type 1、以下DM1）は、難病指定された遺伝子疾患であり、進行性の筋強直・筋委縮・筋力低下を引き起こす。一方でDM1は全身性疾患として知られ、深刻な中枢神経変性・耐糖能異常（糖尿病）などの病態を示し、これらの合併症が患者のQOLの低下・生存率低下を促進させる。本研究課題では、DM1の特徴である多臓器不全による全身症状のうち、中枢神経疾患に着目した病態分子基盤の解明と、疾患ゲノム領域 (CTGリピート配列) に特異的に結合する新規合成分子 (以下、PIP薬剤) の症状改善効果について患者由来神経細胞および疾患モデルマウスを用いて検討する。本年度は、昨年度に引き続きDM1疾患モデルマウスを用いた解析を行った。具体的には通常リピート (CUG10リピート)と患者リピート (CUG300リピート)を発現できるアデノ随伴ウイルスを海馬CA1領域に感染させたマウスを用意し、PIP薬剤を脳内投与した際の薬理効果を解析した。適切な量のPIP薬剤の投与により、海馬CA1領域におけるCUG300リピートの発現減少が観測され、CUG300リピートの発現により誘導される神経細胞死を有意に改善できることが分かった。さらに電気生理・行動試験解析の結果、CUG300リピートの発現で再現された疾患様神経機能異常・行動異常が部分的に回復することを確認できた。これらの結果は、異常伸長したCTGリピートゲノム部位に特異的かつ直接作用することで異常CUG RNAの発現を減少させる薬理機構が、DM1を初めとする多くのリピート伸長病の治療薬開発に有用であることを示している。

强直性肌营养不良 1 型 (DM1) 是一种被指定为不治之症的遗传性疾病，会导致进行性肌肉强直、肌肉萎缩和肌无力。另一方面，DM1被称为全身性疾病，表现出严重的中枢神经系统变性和糖耐量受损（糖尿病）等病理状况，这些并发症加速了患者生活质量和生存率的下降。在本研究项目中，我们将阐明DM1特征性多器官衰竭引起的全身症状中的中枢神经系统疾病的病理生理学的分子基础，并开发新型合成分子（下面，我们将研究使用患者来源的神经细胞和疾病模型小鼠研究 PIP 药物的症状改善效果。今年，继去年之后，我们使用DM1疾病模型小鼠进行了分析。具体来说，我们准备了海马CA1区感染了能够表达正常重复序列（CUG10重复序列）和患者重复序列（CUG300重复序列）的腺相关病毒的小鼠，并分析了脑内给予PIP药物的药理作用。通过给予适量的PIP药物，观察到海马CA1区CUG300重复表达的减少，表明CUG300重复表达诱导的神经细胞死亡可以得到显着改善。此外，电生理学和行为测试分析的结果证实，由CUG300重复表达再现的疾病样神经功能障碍和行为异常得到部分恢复。这些结果表明，通过特异性地直接作用于异常扩增的CTG重复基因组位点来减少异常CUG RNA的表达的药理学机制可能有助于开发包括DM1在内的许多重复扩增疾病的治疗药物。。