筋強直性ジストロフィーの病態解明と症状改善薬の開発

强直性肌营养不良病理学的阐明和症状改善药物的开发

基本信息

批准号：
19K23801
负责人：
朝光世煌
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-08-30 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、筋強直性ジストロフィー1型（以下、DM1）の患者由来線維芽細胞と、CTG700リピートを組み込んだプラスミドを一過性に発現させたマウス神経芽細胞種Neuro-2a細胞株を用いて、申請者が開発した疾患ゲノム標的型PIP薬剤（以下、PIP薬剤）の薬理効果を検討した。まずNeuro-2a細胞株を用いた実験で、DM1の責任遺伝子上の異常伸長CTGリピートに高い選択性を有するPIP薬剤を投与した際の当該遺伝子の発現抑制効果をRT-qPCR法により評価した。その結果、通常リピートを持つプラスミドをトランスフェクションした細胞と比較して、疾患リピートを持つプラスミドの細胞における濃度依存的かつ選択的な遺伝子発現減少効果を見出すことに成功した。次に患者由来線維芽細胞を用いて、PIP薬剤投与によるリピートRNA由来核内封入体の抑制効果をFluorescent In Situ Hybridaization法により検討した。先の細胞実験によって選定した細胞毒性を呈さない濃度のPIP薬剤を投与した結果、有意な核内封入体抑制効果が観測された。DM1などの希少性疾患は、患者総数が少なく製薬会社では取り扱いにくいという背景があり、治療薬の開発が遅れているのが現状である。本研究課題の成果は、DM1の疾患ゲノム・病態分子に直接作用するPIP分子がDM1の根本治療薬として発展する可能性を見出した点で、今後の学術研究を超えた波及効果が期待される。

今年，我们调查了申请人使用蛋白酶肌营养不良症1型患者（以下称为DM1称为DM1）和小鼠Neuroblast Type Neuro-2a细胞系的药理学靶向PIP药物（以下称为PIP药物）和临时表达cc ands conts conds contys contys conds condecy的药物学作用。首先，在使用Neuro-2a细胞系的实验中，通过RT-QPCR方法评估了对DM1负责任基因的高选择性延长CTG重复序列的高选择性的PIP剂时抑制基因表达的影响。结果，与用正常重复序列的质粒转染的细胞相比，我们成功地发现了减少疾病细胞重复基因表达的浓度依赖性和选择性的作用。接下来，使用患者衍生的成纤维细胞，使用荧光原位杂交方法研究了PIP药物给药对重复RNA衍生的核包容体的抑制作用。由于在先前的细胞实验中选择了不表现出细胞毒性的浓度下给药的pIP药物，观察到抑制核内包容体的显着作用。目前，诸如DM1之类的罕见疾病是患者总数很少且难以应对的事实，目前治疗药物的开发很慢。该研究主题的结果是，我们发现了直接影响DM1疾病基因组和病理分子的PIP分子可以作为DM1的基本治疗剂发展的可能性，并且我们期望超越未来的学术研究的涟漪效应。

项目成果

期刊论文数量（11）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

G-quadruplex-binding metabolites rescue decreased cognitive deficits seen in FXTAS model mice

G-四链体结合代谢物可缓解 FXTAS 模型小鼠认知缺陷的减少

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
Sefan Asamitsu;Yasushi Yabuki;Yuji Nakayama;Kaori Adachi;Hiroyuki Kugoh;Hiroshi Sugiyama;Eiji Nanba;Kohji Fukuanga;Norifumi Shioda
通讯作者：
Norifumi Shioda

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