Development of innovative drugs having multistep action for treatment of central cerebral amyloidosis

开发多步作用治疗中枢性大脑淀粉样变性创新药物

• 批准号: 20H04540
• 负责人: 有馬 英俊
• 金额: $ 11.4万
• 依托单位: Daiichi University, College of Pharmaceutical Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H04540/
• 关键词: ゲノム編集; 脳アミロイドーシス; 血液脳関門; 多段階作用; siRNA複合体; アルツハイマー病; シクロデキストリン; デンドリマー; 結合体; siRNA; アミロイドβペプチド; コレステロール; ドラッグデリバリーシステム; 脳移行; マルチステップ作用

アルツハイマー病に対する薬剤の臨床試験は数多くなされているが、その成功例はほとんどなく、有効な治療薬の開発が強く望まれている。我々はアルツハイマー病に対する複数の危険因子に対して個々に作用する薬剤ではなく、5つの危険因子（脳におけるAPOε4遺伝子発現、コレステロール蓄積、脳炎症反応、アミロイド線維形成・蓄積、神経原繊維変化）に対して多段階かつ同時に抑制する薬剤の開発を期待して、我々が開発した新規化合物であるシクロデキストリン/ポリアミドアミンデンドリマー結合体（CDE)に、さらに静脈内投与後の有効性を可能にする血液脳関門（BBB）透過リガンドを結合したBPB-CDEの構築に関する研究を行っている。また、Apoε4遺伝子発現を特異的に抑制できるsiRNA（Apo-siRNA）とBPB-CDEとの複合体を調製し、それらの化学的・物理的性質、細胞膜透過性、Aβ凝集・繊維形成抑制・溶解効果などの検討を予定し、2021年度は次のような検討を行った。β-シクロデキストリンとPAMAMデンドリマーとの結合体（CDE）にBBB透過リガンドを結合体したBPP-CDEの合成・精製・構造解析を行った。Aβペプチド（1-40）及びAβペプチド（1-42）の凝集体形成に及ぼすPAMAMデンドリマー及びBPP-CDEの影響について検討を行った。また、Aβペプチド（1-40）とPAMAMデンドリマー及びBPP-CDE との相互作用をNMRを用いて検討した。PAMAMデンドリマー及びBPP-CDEとsiRNA複合体を調製し、その粒子径・PDI・ゼータ電位等の物性について測定する準備を行った。論文公表１件、学会発表２件を行った。

阿尔茨海默氏病的药物进行了许多临床试验，但是成功的病例很少，并且对开发有效的治疗剂的需求很强。我们正在进行有关BPB-CDE构建的研究，BPB-CDE与血脑屏障（BBB）可渗透的配体共轭，允许开发针对阿尔茨海默氏病的多种危险因素，但同时又伴随着胆固醇的脂肪，胆固醇的反应，艾氏蛋白含量，并在同一时间（APOε4基因表达）神经纤维变化），这是我们开发的一种新型化合物，还包括血脑屏障（BBB）可渗透的配体，可在静脉内给药后具有有效性。此外，计划对siRNA（apo-siRNA）之间的复合物进行特异性抑制Apoε4基因表达和BPB-CDE，以研究其化学和物理性能，细胞膜渗透性，Aβ聚集，纤维形成抑制和抒情效应，以及以下效应，以及在Consig conjecal的纯化和结构分析中进行了以下效应。将β-环糊精和PAMAM树枝状聚合物（CDE）与BBB渗透配体结合。研究了PAMAM树状聚合物和BPP-CDE对Aβ肽（1-40）和Aβ肽（1-42）骨料形成的影响。此外，使用NMR研究了Aβ肽（1-40）和PAMAM树枝状聚合物和BPP-CDE之间的相互作用。制备了PAMAM树枝状聚合物和BPP-CDE，并测量其物理特性，例如粒径，PDI和Zeta电位。发表了一篇论文，并进行了两次学术会议演讲。

项目成果

機械学習を用いたシクロデキストリン誘導体の複合体自由形成エネルギーの予測

使用机器学习预测环糊精衍生物的复杂自由形成能

• 发表时间: 2022
• 作者: 中村順也;有馬英俊;香月正明;入倉 充
• 通讯作者: 入倉 充

創剤と医療におけるAI活用の概要

人工智能在药物发现和医学中的应用概述

• 发表时间: 2022
• 作者: 鈴木 咲和;弓場 英司;原田 敦史;有馬英俊
• 通讯作者: 有馬英俊

機械学習を用いたシクロデキストリン複合体自由形成エネルギーの簡易予測

使用机器学习简单预测环糊精复合物的自由形成能

• 发表时间: 2021
• 作者: Hara ES;Okada M;Nakano T;Matsumoto T;有馬英俊
• 通讯作者: 有馬英俊