ＲＮＡプロセシングと共役するゲノム転写とその破綻機構の解明

阐明基因组转录与RNA加工及其分解机制

• 批准号: 19K24692
• 负责人: 野島 孝之
• 金额: $ 35.69万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Home-Returning Researcher Development Research)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-03-12 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K24692/
• 关键词: RNAプロセシング; ゲノム転写; 新生RNA; エピジェネティクス; クロマチン; 非コードRNA; RNAポリメラーゼII

本研究では、細胞核内で起こるRNA polymerase II (Pol II) 転写装置とRNAプロセシング装置のクロストークや非コードゲノム転写制御機構の解明を目標としている。また、RNAプロセシング機構が破綻している腎臓がんなどの疾患細胞モデルを用いて、その異常ゲノム転写-RNAプロセシング制御を解析する。このアプローチにより、基礎的なゲノム転写制御機構とがん細胞増殖や細胞分化の解明に貢献する。昨年度に開発した新生RNA解析法（Polymerase-Intact Nascent Transcript、POINT法）を用いて、転写制御の分子機構を解析した。特に、がん患者で多く変異している遺伝子の機能解析から、特定のクロマチン制御因子が効率の良い転写終結に必要であることがわかった。また、転写スピード制御因子も同様に転写終結に必要であることがわかった。これらの因子は、制御している遺伝子群が異なることから、転写終結の特異性があることがわかった。共同研究の成果として、選択的RNAスプライシング制御因子であるPTBP1が、転写と共役したスプライシング制御を介してDNAメチル化遺伝子DNMT3Bの発現を制御し、神経細胞特異的なエピジェネティクスに重要であることを示した（Iannone et al., Molecular Cell 2023）。また、Pol II CTD リン酸化制御と転写終結の詳細な分子機構も明らかにした（Tellier et al., EMBO Reports 2022）。

本研究旨在阐明RNA聚合酶II（Pol II）转录装置与细胞核中RNA加工装置之间的串扰，以及非编码基因组转录控制机制。此外，我们将使用疾病细胞模型来分析异常基因组转录和RNA加工的调控，例如肾癌，其中RNA加工机制被破坏。这种方法将有助于阐明基本基因组转录控制机制、癌细胞增殖和细胞分化。利用去年开发的新生RNA分析方法（Polymerase-Intact Nascent Transcript，POINT法），我们分析了转录控制的分子机制。特别是，对癌症患者中经常突变的基因的功能分析表明，有效的转录终止需要特定的染色质调节因子。此外，还发现转录速度控制因子是转录终止所必需的。人们发现这些因子在转录终止中具有特异性，因为它们控制不同的基因组。我们联合研究的结果是，我们发现 PTBP1（一种替代性 RNA 剪接调节因子）通过转录耦合剪接控制来控制 DNA 甲基化基因 DNMT3B 的表达，并且对于神经元特异性表观遗传学非常重要（Iannone 等，Molecular）。单元2023）。我们还揭示了 Pol II CTD 磷酸化控制和转录终止的详细分子机制（Tellier 等人，EMBO 报告 2022）。

项目成果

野島研究室website

野岛实验室网站

CDK9 and PPA2 regulate the link between RNA polymerase II transcription termination and RNA maturation

CDK9 和 PPA2 调节 RNA 聚合酶 II 转录终止和 RNA 成熟之间的联系

• DOI: 10.1101/2021.06.21.449289
• 发表时间: 2021
• 期刊: bioRxiv
• 作者: 1.Tellier M;Zaborowska J;Neve J;Nojima T;Hester S;Furger A;and Murphy S
• 通讯作者: and Murphy S

IIT(イタリア)

个人所得税（意大利）

University of Porto/University of Lisbon(ポルトガル)

波尔图大学/里斯本大学（葡萄牙）

University of Oxford/King's College of London(英国)

牛津大学/伦敦国王学院（英国）